左甲狀腺素鈉輔助帕羅西汀對(duì)抑郁癥患者血清BDNF、葉酸、Hcy及炎性因子影響

廖世棚 ，蘇 鄒，楊玉紅

(1.武漢市第二精神病醫(yī)院 藥劑科，湖北 武漢 430084；2.武漢市第二精神病醫(yī)院 精神科，湖北 武漢 430084)

抑郁癥又稱抑郁障礙，以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征，是心境障礙的主要類型[1]。臨床可見(jiàn)心境低落與其處境不相稱，情緒的消沉可以從悶悶不樂(lè)到悲痛欲絕，自卑抑郁，甚至悲觀厭世，可有自殺企圖或行為。隨著現(xiàn)代生活節(jié)奏的加快，抑郁癥的發(fā)病率也越來(lái)越高。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WTO)統(tǒng)計(jì)，抑郁癥已成為世界第4大疾患[2]。此外，抑郁癥嚴(yán)重發(fā)作時(shí)能夠造成患者出現(xiàn)自殺行為，屬高致殘類疾病， WTO預(yù)計(jì)在2020年，抑郁癥將是致殘的第2病因[2]。迄今，抑郁癥的病因并不清楚，但可以肯定的是，生物、心理與社會(huì)環(huán)境諸多因素參與了抑郁癥的發(fā)病過(guò)程。大量研究表明，抑郁癥患者血清中腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)、甲狀腺激素水平較正常對(duì)照組偏低[3-4]。BDNF也是目前評(píng)估抑郁癥患者臨床癥狀的輔助指標(biāo)。血清中同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)升高、葉酸濃度低下人群往往具有較高的抑郁癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[5-6]。此外，嚴(yán)重的抑郁癥與免疫激活相關(guān)，且特別與細(xì)胞因子的濃度升高有關(guān)[7]：升高的炎性細(xì)胞因子可影響外周的色氨酸(5-羥色胺的前體)的清除，并能影響去甲腎上腺素的活性。帕羅西汀是一種選擇性 5-羥色胺(5-HT)再攝取阻滯藥，是目前用藥效果較好且副作用較少的一種臨床抑郁癥治療藥物。有研究發(fā)現(xiàn)，左甲狀腺素鈉與帕羅西汀的聯(lián)合運(yùn)用能顯著改善難治性抑郁癥患者的HAMD評(píng)分等臨床癥狀，但是其原因未明[8]。

本研究擬通過(guò)給予抑郁癥患者口服左甲狀腺素鈉，以觀察其聯(lián)合帕羅西汀對(duì)抑郁癥患者體內(nèi)血清BNDF、葉酸、Hcy及炎癥細(xì)胞因子變化影響以及對(duì)抑郁癥患者臨床HAMA和HAMD評(píng)分的改善效果。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象的募集與分組 本研究選取160名2016年1月至2018年1月在湖北省武漢市第二精神病醫(yī)院精神科住院接受治療的抑郁癥患者作為研究對(duì)象，其中男性80例，女性80例。所有研究對(duì)象均符合中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版(Chinese classification of mental disorders，CCMD-3)和美國(guó)精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版(diagnostic and statistical manual of mental disorders,DSM-Ⅳ)中關(guān)于抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；未使用過(guò)抗抑郁劑、抗精神病藥及激素類藥物；漢密頓抑郁量表(hamilton depression scale,HAMD) 總分大于18；年齡18至60歲；男女性別不限，具有一定文化程度者(中專以上文化程度者)。所有入組患者甲狀腺激素水平均在正常范圍之內(nèi)，排除具有下述情況的患者：具有其他精神疾病史者；患嚴(yán)重軀體疾病者，有神經(jīng)系統(tǒng)疾病史者；半年內(nèi)服用免疫抑制劑或免疫增強(qiáng)劑；急、慢性感染患者；血常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖結(jié)果明顯異常者；1年內(nèi)有重大生活事件者；有濫用酒精及藥物史者；孕期、哺乳期及經(jīng)期婦女。采取拋硬幣的方法，將所有研究對(duì)象隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組。對(duì)照組80例，男45名、女35名，年齡30～45歲，平均(38.67±8.24)歲，病程平均(6.37±1.98)年。試驗(yàn)組80例，男47名、女33名，年齡29～50歲，平均(37.98±7.35)歲，病程平均(6.84±2.07)年。兩組患者在性別、年齡、病程、教育程度及病情上差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究過(guò)程中，兩組患者飲食均由醫(yī)院食堂定點(diǎn)統(tǒng)一派發(fā)，飲食結(jié)構(gòu)基本一致，對(duì)照組患者的一般情況與試驗(yàn)組互為匹配。本研究實(shí)施方案已獲得武漢市第二精神病醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。所有研究對(duì)象參與研究前，均已對(duì)其本人或其法定監(jiān)護(hù)人進(jìn)行知情告知，簽署知情同意書(shū)后納入研究。

1.2 常規(guī)治療方案與左甲狀腺素鈉干預(yù)設(shè)計(jì) 對(duì)照組患者(共80例)采用帕羅西汀治療(商品名：賽樂(lè)特，中美天津史克制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H10950043 )，以10 mg/d基準(zhǔn)開(kāi)始用藥，逐次遞增，每次調(diào)整劑量不超過(guò)10 mg。試驗(yàn)組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上每天服用50 μg左甲狀腺素鈉治療(商品名：優(yōu)甲樂(lè)，德國(guó)默克公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140052)。兩組對(duì)象均行6周治療。

1.3 研究對(duì)象的一般資料描述 所有研究對(duì)象入組時(shí)，收集一般資料，采集既往病史，行常規(guī)體格檢查及血生化檢測(cè)。同時(shí)，由兩名精神?？漆t(yī)師(主治醫(yī)師以上職稱)對(duì)所有研究對(duì)象使用漢密爾頓抑郁量表(hamilton depression scale，HAMD)和漢密爾頓焦慮量表(hamilton anxiety scale，HAMA)進(jìn)行精神癥狀評(píng)分(量表一致性檢驗(yàn)Kappa≥0.90)。所有對(duì)象在接受治療的第6周，再次由專業(yè)醫(yī)生對(duì)其進(jìn)行HAMD和HAMA評(píng)分。

1.4 血液樣本的采集與檢測(cè) 所有對(duì)象于入組次日清晨(7∶00～8∶00)，治療第6周結(jié)束當(dāng)日清晨(7∶00～8∶00)，分別自肘靜脈處空腹取血5 mL，離心(3 000 rpm，10 min)制備血清用于葉酸、同型半胱氨酸(Hcy)、腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子(BDNF)、炎性細(xì)胞因子(IL-1β、IL-6及TNF-α)水平的測(cè)定。BDNF、IL-1β、IL-6、TNF-α采用美國(guó)R&D公司的ELISA試劑盒分別測(cè)定。血清葉酸及Hcy分別采用武漢華美生物工程有限公司ELISA試劑盒(葉酸：CSB-E17109h 和Hcy：CSB-E08895h)進(jìn)行測(cè)定。

2 結(jié)果

2.1 治療前兩組患者一般情況的比較 如表1所示，治療前兩組患者在性別、年齡、病程、教育程度及病情上差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

組別性別構(gòu)成(男/女)年齡(歲)病程(年)受教育年限(年)對(duì)照45/3538.67±8.246.37±1.9810.53±2.14試驗(yàn)47/3337.98±7.356.84±2.079.89±1.98

2.2 左甲狀腺素鈉治療后患者血清中IL-1β、IL-6和TNF-α炎性細(xì)胞因子水平的變化 如表2所示，治療前兩組患者體內(nèi)的IL-1β、IL-6和TNF-α 3種炎性細(xì)胞因子水平無(wú)顯著差異(P>0.05)。對(duì)照組患者在經(jīng)過(guò)6周常規(guī)治療后，其體內(nèi)的IL-1β、IL-6和TNF-α 3種炎性細(xì)胞因子水平顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。試驗(yàn)組患者體內(nèi)的IL-1β、IL-6和TNF-α 3種炎性細(xì)胞因子水平與治療前比較，也顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。此外，試驗(yàn)組患者體內(nèi)血清中IL-6、TNF-α下降水平較對(duì)照組更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

指標(biāo)水平治療前對(duì)照組試驗(yàn)組治療后對(duì)照組試驗(yàn)組 IL-1β29.48±10.7330.57±11.1325.44±9.87? 24.83±8.56? IL-645.97±17.9446.38±18.3639.23±12.84?33.75±13.48?#TNF-α62.34±10.0861.75±11.3350.58±11.42?41.68±10.85?#

與治療前比較，*：P<0.05；與對(duì)照組比較，#：P<0.05。

2.3 左甲狀腺素鈉治療后患者血清葉酸、BDNF及Hcy水平的變化影響 如表3所示，治療前兩組患者體內(nèi)的葉酸、BDNF及Hcy血清水平并無(wú)顯著差異(P>0.05)。在給予6周左甲狀腺素鈉輔助治療后，試驗(yàn)組患者體內(nèi)血清中Hcy水平顯著下降，而葉酸、BDNF顯著增高，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而對(duì)照組患者，治療前后體內(nèi)血清葉酸、BDNF、Hcy水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。此外，試驗(yàn)組患者體內(nèi)血清中Hcy下降水平較對(duì)照組更為明顯，而葉酸、BDNF增高水平較對(duì)照組更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 左甲狀腺素鈉治療后患者的HAMD和HAMA評(píng)分的影響 如表4示，治療前兩組患者的HAMD評(píng)分和HAMA評(píng)分比較無(wú)顯著差異(P>0.05)。對(duì)照組患者在經(jīng)過(guò)6周常規(guī)治療后，其HAMD、HAMA評(píng)分顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而試驗(yàn)組患者HAMD和HAMA評(píng)分與治療前比較，也顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。此外，試驗(yàn)組患者HAMD、HAMA評(píng)分改善效果比對(duì)照組更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

指標(biāo)水平治療前對(duì)照組試驗(yàn)組治療后對(duì)照組試驗(yàn)組 葉酸10.35±2.3711.36±1.86 9.67±1.4319.89±1.26?#BDNF621.57±85.39619.68±90.63620.64±83.49698.39±91.27?#Hcy42.35±3.6741.26±2.0340.18±2.6435.69±1.85?#

與治療前比較，*：P<0.05；與對(duì)照組比較，#：P<0.05。

表4兩組患者HAMD和HAMA評(píng)分變化

指標(biāo)水平治療前對(duì)照組試驗(yàn)組治療后對(duì)照組試驗(yàn)組 HAMD31.94±2.8632.39±3.0724.65±2.43?19.73±1.85?#HAMA27.37±3.4926.87±4.0318.64±2.49?14.37±2.56?#

與治療前比較，*：P<0.05；與對(duì)照組比較，#：P<0.05。

3 討論

左甲狀腺素鈉片是人工合成的四碘甲狀腺原氨酸鈉，能夠在人體內(nèi)轉(zhuǎn)變成活性更強(qiáng)的三碘甲狀腺原氨酸(T3)[9]。甲狀腺激素(TH)是調(diào)節(jié)腦組織正常發(fā)育的重要激素，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育中具有重要的功能。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，TH能加速多種神經(jīng)遞質(zhì)(如5-羥色胺)的合成，從而情感高漲。有研究表明，甲狀腺激素對(duì)抑郁癥的治療具有增效作用[10]。

甲狀腺功能低下病人往往有異常增高的Hcy，并發(fā)生抑郁癥，二者常存在共發(fā)性[11]。有研究表明，左旋甲狀腺素能升高亞臨床甲狀腺功能減退癥孕婦血清葉酸水平[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組患者在接受為期6周左甲狀腺素鈉輔助帕羅西汀治療后，體內(nèi)血清中葉酸也顯著增高。葉酸攝入不足不僅導(dǎo)致胎兒神經(jīng)管發(fā)育畸形和大腦神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育異常，也是導(dǎo)致抑郁癥的一個(gè)重要因素[13]。臨床研究提示，給予適量的葉酸干預(yù)治療能夠有效的改善抑郁癥患者的臨床癥狀[14]。此外，葉酸具有良好的抗炎效果，葉酸干預(yù)可以減低運(yùn)動(dòng)人群血漿中炎性細(xì)胞因子(IL-1β、IL-8和TNF-α)的水平[15]。

抑郁癥患者血清IL-1β、IL-6和TNF-α等炎性細(xì)胞因子水平均高于健康人群，異常升高的炎性細(xì)胞因子將造成患者體內(nèi)出現(xiàn)慢性炎癥環(huán)境[16]。這提示了抑郁癥患者在發(fā)病過(guò)程中存在有異常的免疫激活。免疫激活往往能夠影響5羥色胺的代謝，且受到5羥色胺重?cái)z取抑制劑(SSRIs)的影響。臨床研究提示，采用舍曲林與文拉法辛治療，能降低抑郁癥患者血清中的IL-6水平并能有顯著改善患者的臨床癥狀[17]。利用電針治療抑郁癥，其機(jī)制也與電針能降低患者血清IL-1β、IL-6和TNF-α炎性細(xì)胞因子有關(guān)[18]。抑郁癥患者體內(nèi)的BDNF水平與正常人群相比呈降低趨勢(shì)，而Hcy則較正常健康人群升高[3,5]。

BDNF是一種能夠促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞增殖的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，能夠參與調(diào)控神經(jīng)元的發(fā)育并與其正常生理功能存在密切關(guān)系。異常的BDNF水平會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的改變，并因此誘發(fā)抑郁癥[19]。

另一方面，抑郁癥患者體內(nèi)異常的Hcy水平是抑郁癥的重要危險(xiǎn)因子之一[20]。這主要是由于血清中高水平的Hcy能夠抑制神經(jīng)元細(xì)胞中鈉鉀-ATP酶的活性，導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞死亡，最終引發(fā)興奮性的谷氨酸釋放，從而導(dǎo)致神經(jīng)功能的失調(diào)[21]。

本研究中，試驗(yàn)組患者在接受為期6周左甲狀腺素鈉輔助帕羅西汀治療后，能夠有效的改善抑郁癥患者HAMD和HAMA評(píng)分，此研究結(jié)果與石元洪[22]使用左甲狀腺素鈉(25μg /d)殘留癥狀的抑郁癥(治療時(shí)間8周)后改善患者HAMD評(píng)分這一研究結(jié)果較為一致。其原因可能與左甲狀腺素鈉能夠提高體內(nèi)BDNF、葉酸水平，最終降低Hcy及血清炎癥因子有著密切的關(guān)系。