前列腺癌小視野、常規(guī)表觀擴(kuò)散系數(shù)與穿刺標(biāo)本Gleason評(píng)分及腫瘤累及組織百分比的相關(guān)性比較

劉曉航，周良平，彭衛(wèi)軍

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放射診斷科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

Gleason評(píng)分是目前通用的前列腺癌組織學(xué)分級(jí)方法，是制訂前列腺癌治療方案的重要參考指標(biāo)。對(duì)于術(shù)前或不能手術(shù)的患者，其主要通過穿刺獲得。但穿刺病理學(xué)檢查由于標(biāo)本體積小，常有不同程度的誤差，且為創(chuàng)傷性檢查。擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）可無創(chuàng)地檢測(cè)組織中水?dāng)U散特性的改變，通過比較圖像特征或量化的表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）鑒別腫瘤與良性組織，已廣泛用于前列腺癌的診斷和治療［1-3］。部分學(xué)者嘗試考察ADC值與Gleason評(píng)分的關(guān)系，探討應(yīng)用ADC值預(yù)測(cè)腫瘤惡性程度的可能性，但所得結(jié)果各異。Boesen等［4］和Kim等［5］的研究表明，前列腺癌ADC值與Gleason評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)，但也有文獻(xiàn)報(bào)道未發(fā)現(xiàn)兩者存在明確相關(guān)關(guān)系［6］。

存在以上爭議的主要原因可能有：① 前列腺癌Gleason評(píng)分與ADC值相關(guān)關(guān)系的機(jī)制與前列腺癌組織病理學(xué)檢查結(jié)果矛盾；② 當(dāng)時(shí)成像技術(shù)與條件的限制。目前主要認(rèn)為，隨著Gleason評(píng)分升高，細(xì)胞密度上升，對(duì)水?dāng)U散的限制也更加明顯，從而引起ADC值下降［7-8］。但實(shí)際上，前列腺癌組織成分比較復(fù)雜，組織結(jié)構(gòu)均一性變異較大，前列腺癌病灶占腫瘤組織的比例也有較大波動(dòng)，不可避免地對(duì)測(cè)量結(jié)果產(chǎn)生影響。另一方面，前列腺DWI圖像分辨率不高，且常受偽影影響，限制其評(píng)價(jià)腫瘤的惡性程度。本研究應(yīng)用近年問世的分段讀出平面回波成像（readoutsegmented echo-planar imaging，RS-EPI）聯(lián)合小視野技術(shù)提高圖像質(zhì)量，以考察前列腺癌ADC值與Gleason評(píng)分的相關(guān)關(guān)系，同時(shí)納入組織內(nèi)腫瘤比例，由于無法精確統(tǒng)計(jì)病灶內(nèi)前列腺癌細(xì)胞的比例，故以對(duì)應(yīng)穿刺標(biāo)本中腫瘤所占百分比替代。

1 資料和方法

1.1 患者選擇

選取116例2014年9月—2016年12月前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）升高且未經(jīng)穿刺及任何治療的患者，行DWI檢查，其中88例再行穿刺活檢，有31例證實(shí)為前列腺癌（外周帶25例、中央腺體6例）。患者年齡53～76歲，平均年齡（67.1±3.4）歲。PSA為6～81 ng/mL，中位PSA為19.1 ng/mL。所有患者均在3.0 T MRI上行T2WI、DWI和增強(qiáng)掃描，且患者均于檢查前簽署知情同意書。

1.2 技術(shù)條件

檢查設(shè)備為3.0 T MRI（德國Siemense Skyra）加8通道相控陣表面線圈。T2WI檢查序列為快速自旋回波（turbo spin echo，TSE）序列，重復(fù)時(shí)間（repetition time，TR）/回波時(shí)間（echo time，TE）為5 840 ms/65 ms，激發(fā)次數(shù)（number of excitation，NEX）為4，層厚3.6 mm，間距1 mm。T1WI檢查序列為快速抗相梯度回波（fast spoiled gradient echo，F(xiàn)SPGR）序列（TR/TE為231 ms/2.5 ms，層厚5.5 mm，間距1 mm），矩陣512×512。DWI采用單次激發(fā)回波平面回波成像（single-shot echo planar imaging，SS-EPI）序列，b值為0、1 000 s/mm2，TR/TE為4 500 ms/80 ms，視野（field of view，F(xiàn)OV）為60 mm×260 mm，NEX為2，矩陣512×512，層厚4 mm，間距1 mm。小視野DWI序列：b值為0、1 000 s/mm2，TR/TE為4 500 ms/64 ms，F(xiàn)OV為130 mm×130 mm，NEX為2，矩陣80×80，層厚4 mm，間距1 mm。分段讀出次數(shù)13，加用全局自動(dòng)校準(zhǔn)部分平行采集技術(shù)（generalized autocalibrating partially parallel acquisition，GRAPPA）。

1.3 圖像處理及病理學(xué)診斷對(duì)照

應(yīng)用MRI自帶工作站進(jìn)行處理。根據(jù)穿刺位置，MRI圖像分為左側(cè)外周帶尖部、中部及底部，右側(cè)外周帶尖部、中部及底部，左側(cè)中央腺體中部、底部，右側(cè)中央腺體中部、底部?？紤]到穿刺的局限性，中央腺體腫瘤僅尿道后方部分納入研究。

前列腺癌病灶的測(cè)量：根據(jù)穿刺所確定位置，首先評(píng)價(jià)腫瘤是否可見。若可見，則在b=0 s/mm2的DWI圖像上選取局灶性或彌漫性低信號(hào)區(qū)作為感興趣區(qū)（region of interest，ROI），ROI盡量包括完整的病灶；如未見確切顯示，則直接測(cè)量陽性穿刺針對(duì)應(yīng)位置的整個(gè)組織范圍。另外測(cè)量相同數(shù)量的外周帶正常組織作為參照，選取標(biāo)準(zhǔn)為陰性穿刺針對(duì)應(yīng)區(qū)的T2WI高信號(hào)組織，ADC值由工作站自動(dòng)計(jì)算。

1.4 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)

2 結(jié) 果

按穿刺結(jié)果，32例患者共計(jì)測(cè)量114處陽性區(qū)域，29處Gleason評(píng)分3+3，20處3+4，33處4+3，21處4+4，11處4+5至5+5。穿刺標(biāo)本腫瘤累及組織百分比平均值為（64.6±31.7）%，累及組織≤10%、11%～40%、41%～70%和71%～100%組分別有19、20、23和52處。常規(guī)ADC圖可見86處病灶，小視野ADC圖可見100處病灶，兩者之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，圖1）。小視野DWI和常規(guī)DWI的平均ADC值分別為（0.88±0.24）×10-3和（0.91±0.16）×10-3mm2/s，兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

常規(guī)ADC圖上，腫瘤累及組織≤10%病灶的ADC值與正常組織差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且只有5/19病變明確可見；小視野ADC圖上腫瘤累及組織≤10%病灶的ADC值明顯低于正常組織（P<0.05），且10/19病灶可見（圖2）。小視野ADC圖上，腫瘤累及組織≤10%病灶的ADC值也明顯低于常規(guī)ADC值（P＜0.05），其余病變的小視野與常規(guī)ADC值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但病灶與正常組織ADC值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表1）。

圖1 常規(guī)DWI與小視野DWI圖像質(zhì)量及顯示前列腺癌病灶的比較

小視野DWI和常規(guī)DWI全部前列腺癌樣本ADC值與Gleason評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.42和-0.41，P＜0.05），腫瘤累及組織71%～100%組前列腺癌ADC值亦與Gleason評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，但其余各組與Gleason評(píng)分無顯著相關(guān)關(guān)系（表1）。

腫瘤累及組織≤1 0%、11%～4 0%、41%～70%、71%～100%組ADC值依次下降，且各組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1，圖3）。小視野與常規(guī)DWI的ADC值與腫瘤累及組織百分比均呈明顯負(fù)相關(guān)關(guān)系（r=-0.69和-0.63，P＜0.05，圖3），且高于ADC值與Gleason評(píng)分的相關(guān)系數(shù)。

圖2 腫瘤累及組織百分比對(duì)小視野DWI顯示前列腺癌的影響

表1 腫瘤累及組織≤10%、11%～40%、41%～70%及71%～100%組ADC值與Gleason評(píng)分相關(guān)性

圖3 常規(guī)和小視野DWI測(cè)量的前列腺癌ADC值與Gleason評(píng)分和腫瘤累及組織百分比的相關(guān)關(guān)系

3 討 論

本研究證明小視野DWI可提高前列腺癌的可見率，尤其在腫瘤累及組織較少的區(qū)域，主要是因?yàn)樾∫曇癛S-EPI序列提高了圖像質(zhì)量與分辨率。RS-EPI序列應(yīng)在讀出方向上使用數(shù)個(gè)串聯(lián)的節(jié)段，從而使讀出梯度脈沖的時(shí)間更短，具有信噪比較高的優(yōu)勢(shì)，即使在小視野條件下也能保持較高的分辨率，兩者相結(jié)合，具有圖像變形小、解剖細(xì)節(jié)顯示清楚、病灶顯示清晰程度更高的優(yōu)點(diǎn)［9-10］。常規(guī)DWI一直存在可見率和靈敏度低的問題［11-12］，因此小視野DWI對(duì)病灶可見率的提高作用可在一定程度上提高DWI的診斷效能。

本研究也顯示，小視野DWI對(duì)病變顯示率的提高并未提高其預(yù)測(cè)惡性程度的能力?？傮w樣本的前列腺癌ADC值與Gleason評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)，但按前列腺癌累及組織百分比進(jìn)行分組，無論是小視野還是常規(guī)DWI，只有在腫瘤累及組織百分比較大的病變中ADC值與Gleason評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)，其余病變則無此關(guān)系。同時(shí)，ADC值與腫瘤累及組織百分比之間也存在較明顯的負(fù)相關(guān)關(guān)系，且高于ADC值與Gleason評(píng)分的相關(guān)系數(shù)。由此推斷，在腫瘤組織為主導(dǎo)成分的病變中，Gleason評(píng)分是影響ADC值的重要因素，前列腺癌總體樣本中的負(fù)相關(guān)關(guān)系則同時(shí)包含了腫瘤累及組織百分比的影響。

以往研究對(duì)ADC值與Gleason評(píng)分的相關(guān)關(guān)系一直存在較大爭議。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，隨著Gleason評(píng)分升高，細(xì)胞密度上升，對(duì)水?dāng)U散的限制更加明顯，從而引起ADC值下降［7-8］。但這一機(jī)制面臨的主要挑戰(zhàn)是前列腺正常組織和前列腺癌復(fù)雜的組織學(xué)特點(diǎn)。前列腺癌具有多發(fā)、散發(fā)分布的特點(diǎn)，按病灶形態(tài)可分為局灶性與散布性［7-8］。有研究表明，局灶性腫瘤由于腫瘤細(xì)胞分布比較集中，組織內(nèi)水?dāng)U散受限比較明顯，ADC值明顯低于正常組織。但也有部分腫瘤細(xì)胞散在分布于正常組織間，此處ADC值反映的是正常組織和前列腺癌混合的結(jié)果，不同級(jí)別前列腺癌的ADC值差異并未對(duì)整體組織的ADC值產(chǎn)生足夠的影響，甚至有部分前列腺癌并無成形腫塊，在ADC圖上與正常組織差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［13-14］。因此，以后者作為研究樣本進(jìn)行ADC值與Gleason評(píng)分的相關(guān)分析，很難獲得陽性結(jié)果。

此外，近年來隨著前列腺影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和整體組織切片的推廣，以及更加細(xì)致的組織病理學(xué)與影像對(duì)照研究，前列腺癌ADC值的變化機(jī)制有了新的解釋。有研究指出，前列腺癌細(xì)胞密度在不同Gleason評(píng)分的組織中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義或僅呈弱相關(guān)關(guān)系［6，15］，但Gleason評(píng)分與腺泡腔體積、間質(zhì)成分比例呈較強(qiáng)的負(fù)相關(guān)關(guān)系，與上皮成分比例呈較強(qiáng)的正相關(guān)關(guān)系，腺泡腔體積、間質(zhì)成分比例和上皮成分比例的改變對(duì)ADC值的影響要遠(yuǎn)超細(xì)胞密度的變化［15-16］。這些研究提示，前列腺癌ADC值隨Gleason評(píng)分變化的機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，而且深入到組織和細(xì)胞學(xué)層面，目前的MRI通過提高分辨率和圖像質(zhì)量尚不能達(dá)到精確顯示細(xì)微結(jié)構(gòu)變化的水平。

以上結(jié)果對(duì)日常臨床工作可能有一定啟示。首先，穿刺前不可能預(yù)知腫瘤累及組織百分比，因此應(yīng)用ADC值估算Gleason評(píng)分時(shí)并無可靠的線性或相關(guān)關(guān)系。其次，DWI協(xié)助判斷預(yù)后時(shí)，低ADC值可能提示高Gleason評(píng)分及高細(xì)胞密度前列腺癌，但相對(duì)高ADC值，甚至與正常組織相同的ADC值并不意味著病變的惡性程度低。此外，有研究［17］發(fā)現(xiàn)，多參數(shù)MRI（以DWI為主）遺漏的患者中，17.7%為中等級(jí)別，14.5%為高級(jí)別，意味著DWI或ADC值診斷前列腺癌的局限性會(huì)對(duì)臨床工作產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性的影響。雖然也有部分學(xué)者開始應(yīng)用新的技術(shù)手段試圖彌補(bǔ)這一缺陷，如Donati等［18］應(yīng)用直方圖等方法過濾正常組織，以最低的10%ADC值著重反映前列腺癌組織的彌散變化，發(fā)現(xiàn)10%ADC值與Gleason評(píng)分的相關(guān)性明顯高于常規(guī)ADC值，但目前這方面研究還比較少，需更大樣本的實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證。

本研究存在以下不足：一是研究中應(yīng)用的病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)為穿刺標(biāo)本病理學(xué)檢查，而非大體標(biāo)本的切片，導(dǎo)致腫瘤定位和Gleason評(píng)分難免有誤差。其次，腫瘤累及組織百分比可同時(shí)受對(duì)應(yīng)部分腫瘤體積和細(xì)胞比例的影響，不完全等同于前列腺癌細(xì)胞的比例，會(huì)令較小腫瘤的測(cè)量和分析產(chǎn)生一定的誤差。

綜上所述，本研究表明前列腺癌ADC值同時(shí)受Gleason評(píng)分及腫瘤累及組織百分比的影響，且中、低百分比的病變中ADC值與Gleason評(píng)分無明確相關(guān)關(guān)系，目前臨床應(yīng)用ADC值估算Gleason 評(píng)分仍受到限制。