小細(xì)胞肺癌合并低鈉血癥的研究進(jìn)展

胡 雪 綜 述，張新偉 審校

（天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院生物治療科，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市“腫瘤防治”重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津300060）

低鈉血癥（hyponatremia）是肺癌患者最常見的電解質(zhì)紊亂,特別是小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）患者[1]。不同的研究報(bào)道，小細(xì)胞肺癌患者低鈉血癥的發(fā)生率為16.5%～44%[1-3]。有關(guān)指南提出，低鈉血癥定義為：血清鈉濃度低于135 mmol/L，根據(jù)不同的嚴(yán)重程度可分為輕度：130～134 mmol/L，中度 120～129 mmol/L 和重度＜120 mmol/L[4]。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[5]伴有低鈉血癥的肺癌患者的院內(nèi)死亡率高于沒(méi)有低鈉血癥的肺癌患者,并且差異非常顯著（P＜0.001）。所以及時(shí)正確的診斷和治療肺癌尤其是SCLC患者所伴發(fā)的低鈉血癥,其意義至關(guān)重要。本文就SCLC伴發(fā)低鈉血癥的機(jī)制、臨床表現(xiàn)、預(yù)后和治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 SCLC患者低鈉血癥的發(fā)生機(jī)制

1.1 抗利尿激素分泌異常綜合征（syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion，SIADH） 一項(xiàng)在106位惡性腫瘤患者進(jìn)行的前瞻性研究表明[6]：不適當(dāng)?shù)目估蚣に胤置诰C合征（SIADH）占幾乎所有低鈉血癥病因的三分之一。不同的實(shí)體瘤均可發(fā)生SIADH，但在SCLC中的發(fā)病率較高[7]。在肺癌患者中，其他肺部疾病如哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、急性呼吸衰竭或正壓通氣也是造成SIADH的原因[8]。有研究顯示[9]SCLC細(xì)胞系可產(chǎn)生精氨酸加壓素（AVP)，AVP主要作用于腎臟遠(yuǎn)曲小管和集合小管上皮細(xì)胞管周膜上的V2受體，使腺苷酸環(huán)化酶活化，增加腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平，使細(xì)胞膜上水孔蛋白-2磷酸化，水通道開放從而促進(jìn)水的重吸收，產(chǎn)生抗利尿作用導(dǎo)致稀釋性低鈉血癥。Sun等[10]在新診斷為SCLC的194例患者中進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究表明低鈉血癥組血漿AVP濃度顯著高于正常鈉組（P=0.002),并且血清鈉和AVP 呈負(fù)相關(guān)（r=-0.244，P=0.001)。

1.2 腦鹽消耗綜合征（cerebral salt-wasting syndrome,CSWS） SCLC在初步診斷時(shí)，約20%～30%發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[11]。SCLC患者中發(fā)生低鈉血癥的原因多是由于AVP分泌不足引起的SIADH。然而，相關(guān)研究表明[12]其他內(nèi)分泌激素，如心房利鈉肽（ANP）也被發(fā)現(xiàn)在低鈉血癥的形成中起作用，ANP主要在心房和心室肌細(xì)胞中產(chǎn)生，通過(guò)促進(jìn)腎臟鈉和水分泌并刺激血管舒張來(lái)調(diào)節(jié)鹽水平衡；該研究指出ANP可以通過(guò)SCLC細(xì)胞異位分泌，并且與低鈉血癥的形成有關(guān)。目前，很少有關(guān)于ANP與SCLC患者低鈉血癥關(guān)系的研究，尤其是腦轉(zhuǎn)移患者。Sun等[10]在新診斷為SCLC的194例并有51例合并有腦轉(zhuǎn)移患者中進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究表明小細(xì)胞肺癌低鈉血癥發(fā)生率高，特別是腦轉(zhuǎn)移患者，在SCLC患者中，血清鈉與血漿 ANP（r=-0.171，P=0.017）呈負(fù)相關(guān)；在腦轉(zhuǎn)移亞組中，血鈉和ANP也呈負(fù)相關(guān)（r=-0.399，P=0.004），并且腦轉(zhuǎn)移患者低鈉血癥發(fā)生率（21/51，41.18%）明顯高于無(wú)腦轉(zhuǎn)移患者（37/143，25.87%）（P=0.040），對(duì)于腦轉(zhuǎn)移亞組，低鈉血癥亞組血漿ANP水平與正常鈉亞組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.013），但血漿AVP水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.099），所以ANP可能在SCLC腦轉(zhuǎn)移患者發(fā)生低鈉血癥時(shí)起主導(dǎo)作用。

1.3 癌癥治療藥物相關(guān)低鈉血癥 有關(guān)病例報(bào)告已經(jīng)表明，用長(zhǎng)春瑞濱、環(huán)磷酰胺或甲氨蝶呤化療方案治療的患者更可能發(fā)生低鈉血癥[13-15]。最近一項(xiàng)關(guān)于伊立替康治療先前接受小細(xì)胞肺癌治療的II期研究[16]表明伊立替康聯(lián)合順鉑化療顯示了初治30例小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者的有效性，但其頻繁的3級(jí)非血液學(xué)毒性中就包括低鈉血癥（6.6%）。另一項(xiàng)關(guān)于卡鉑在非小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用研究中，Ma及其同事發(fā)現(xiàn)[17]卡鉑的使用與低鈉血癥的發(fā)生顯著相關(guān)，作用機(jī)制可解釋為攝入過(guò)量水分降低血清鈉濃度。一項(xiàng)納入實(shí)體瘤患者以評(píng)估低鈉血癥與靶向治療相關(guān)性的前瞻性隨機(jī)III期臨床試驗(yàn)[18]研究結(jié)果顯示聯(lián)合使用布立尼布、西妥昔單抗（63.4）和布立尼布、帕唑帕尼（31.7）治療實(shí)體瘤患者所觀察到的低鈉血癥發(fā)生率最高，而阿法替尼的發(fā)生率最低（1.7）；與抗表皮生長(zhǎng)因子受體藥物（RR 1.12）相比，血管生成抑制劑與重度低鈉血癥的RR為2.69。Hulse等[19]描述了第一例nivolumab治療患有惡性黑色素瘤的43歲男性時(shí)誘導(dǎo)的腎上腺炎，并導(dǎo)致原發(fā)性腎上腺衰竭，且伴有低鈉血癥的發(fā)生。盡管ACTH缺乏患者可出現(xiàn)低鈉血癥，但也應(yīng)進(jìn)行腎素，醛固酮和ACTH的檢測(cè)來(lái)評(píng)估原發(fā)性腎上腺衰竭的可能性。最初形成該假設(shè)的是在一項(xiàng)研究[20]中患者出現(xiàn)繼發(fā)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑誘導(dǎo)的垂體炎引發(fā)的隱匿性ACTH缺陷，這是公認(rèn)的ipilimumab治療并發(fā)癥。雖然還沒(méi)有大量研究顯示生物治療與小細(xì)胞肺癌的相關(guān)性，但生物治療在癌癥患者治療中與低鈉血癥的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加有關(guān)，因此，在臨床治療和前瞻性研究中，應(yīng)用新靶向藥物(特別是抗血管生成藥物)及免疫抑制劑治療的患者，應(yīng)對(duì)血清鈉進(jìn)行準(zhǔn)確和頻繁的監(jiān)測(cè)，以便快速診斷和糾正這種電解質(zhì)紊亂。

1.4 其他 某些癥狀包括腹瀉和嘔吐，以及使用某些藥物如利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑等進(jìn)行相關(guān)治療，胃腸道或腎臟損傷時(shí)的耗竭狀態(tài)或急劇減少的鈉攝入量均可導(dǎo)致低鈉血癥的發(fā)生，此外高蛋白血癥、高磷血癥癥狀也會(huì)出現(xiàn)假性低鈉血癥[6]，這些都有可能是SCLC的伴隨癥狀。目前對(duì)于SCLC發(fā)生低鈉血癥機(jī)制仍不明確，需要進(jìn)一步的研究及探討以減輕癌癥所伴隨的不良反應(yīng)帶給患者的痛苦。

2 SCLC低鈉血癥患者臨床特點(diǎn)

48 h內(nèi)血清鈉離子濃度降至正常水平以下，則為急性，如果超過(guò)48 h，則為慢性，這是允許大腦啟動(dòng)適應(yīng)性機(jī)制的時(shí)間截點(diǎn)[33],急性低鈉血癥患者可能會(huì)出現(xiàn)不同的癥狀，這些癥狀與頭痛、惡心、嘔吐和肌肉痙攣等非特異性癥狀以及如心動(dòng)過(guò)緩、高血壓、體溫調(diào)節(jié)受損、腦疝、痙攣、昏迷等危及生命的疾病等有所不同。慢性低鈉血癥通常是無(wú)癥狀的，嚴(yán)重的可能會(huì)導(dǎo)致虛弱、惡心、嘔吐和食欲不振。有關(guān)研究[7]表明長(zhǎng)期患者低鈉血癥甚至輕度至中度低鈉血癥可出現(xiàn)步態(tài)和注意力不足、跌倒、骨質(zhì)流失和骨折等癥狀。所以及時(shí)鑒別癌癥尤其是SCLC患者合并的低鈉血癥至關(guān)重要。

3 SCLC患者發(fā)生低鈉血癥的預(yù)后研究

低鈉血癥可能是潛在腫瘤的標(biāo)志物，并有助于早期發(fā)現(xiàn)癌癥。但是低鈉血癥是否是SCLC患者最先出現(xiàn)的臨床癥狀，目前尚不清楚[21]。丹麥?zhǔn)锥几绫竟囊豁?xiàng)對(duì)全科醫(yī)生進(jìn)行血清鈉測(cè)量的較大型研究顯示[22]，低鈉血癥患者肺癌（IRRs 5.24，95%CI：2.17～12.63）和頭頸部癌（IRRs 4.99，95%CI：3.49～7.15）的發(fā)病率在1年內(nèi)與非低鈉血癥患者相比（IRRs 1.81，95%CI：1.76～1.85）有所增加。Louise等[23]對(duì)16 220名首次診斷為低鈉血癥且未診斷為癌癥患者進(jìn)行了一項(xiàng)大型隊(duì)列研究，并通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病比率（SIR）量化隨后癌癥診斷的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示：低鈉血癥診斷后的前六個(gè)月被診斷為癌癥的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，尤其是肺癌（SIR 17.14，95%CI：15.15～19.32），腦（SIR 13.52，95%CI：8.90～19.66）的 SIR 增加了10倍，而且在較年輕的年齡組最顯著：0～29歲（SIR8.71，95%CI：2.82～20.28），30～49 歲（SIR3.16，95%CI：2.26～4.31），50～69 歲（SIR 2.29，95%CI：2.10～2.48）和 70+歲（SIR 1.35，95%CI：1.27～1.44），除黑色素瘤和基底細(xì)胞癌外，幾乎所有類型的癌癥的發(fā)生率均增加，而且這些癌癥的特點(diǎn)是沒(méi)有明顯的早期癥狀。盡管低鈉血癥作為癌癥標(biāo)志物的相關(guān)性僅被稀少地研究，但是低鈉血癥是一種潛在特定癌癥的早期預(yù)測(cè)因子已在上述相關(guān)研究中被提及。不僅如此，低鈉血癥與癌癥患者較差的預(yù)后也密切相關(guān)。一項(xiàng)旨在調(diào)查低鈉血癥與SCLC預(yù)后的關(guān)系并對(duì)320例老年SCLC患者進(jìn)行的回顧性研究分析顯示[24]：SCLC 低鈉血癥發(fā)生率為 46.56%（149/320），正常血鈉患者的平均生存時(shí)間為（1.10±0.42）年，經(jīng)治低鈉血癥患者的平均生存時(shí)間為（0.91±0.42）年，而未校正低鈉血癥患者的平均生存時(shí)間為（0.68±0.26）年（t=2.75，P＜0.05），與另一組年齡小于 60 歲的患者相比，老年患者正常組和低鈉血癥組的平均生存時(shí)間有下降的趨勢(shì)，1年和3年隨訪時(shí)低鈉血癥與較差的生存率有關(guān)（P＜0.05）。另一項(xiàng)調(diào)查二線使用拓?fù)涮婵祷熤委?31例小細(xì)胞肺癌患者后低鈉血癥預(yù)后作用的回顧型研究顯示[25]：低鈉血癥患者的中位OS為21.1周，正常鈉血癥患者的中位OS為28.7周，血清Na＜125 mmol/L患者的中位OS為16.3周，而血清Na=130～135 mmol/L患者的中位OS為21.7周。低鈉血癥與PFS之間的關(guān)系雖然存在相關(guān)趨勢(shì)（P=0.085，HR=1.23，95%CI：0.97～1.55）并未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而血清Na和OS之間的相關(guān)性是非常明顯的，表明低鈉血癥是復(fù)發(fā)SCLC患者進(jìn)行拓?fù)涮婵笛a(bǔ)救化療的獨(dú)立預(yù)后因素，低鈉血癥與預(yù)后較差相關(guān)（P=0.002 4，HR=1.44，95%CI：1.13～1.82），但小細(xì)胞肺癌低鈉血癥的最佳治療策略及早期治療對(duì)改善預(yù)后的作用尚待進(jìn)一步研究。所以早期診斷低鈉血癥的原因并提供精確的醫(yī)療治療至關(guān)重要。

4 SCLC患者發(fā)生低鈉血癥的治療進(jìn)展

最常見的治療是液體限制（FR）、等滲鹽水（NS）、高滲鹽水（HS）、托伐普坦和鹽片等。許多針對(duì)低鈉血癥藥物治療包括去甲丙咪嗪、鋰鹽、袢利尿劑和鈉補(bǔ)充劑以及尿素片已經(jīng)在相關(guān)研究中[26]進(jìn)行了試驗(yàn)，但缺乏有效性及安全性。盡管在SIADH相關(guān)低鈉血癥中使用托伐普坦的適應(yīng)癥仍然存在爭(zhēng)議，Humayun等進(jìn)行了一項(xiàng)研究顯示[27]：托伐普坦治療后血清鈉水平有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著升高（治療前平均鈉117.8±3.73，108～121 mmol/L 和 治 療 后 平 均 鈉128.7±3.67，125～135.2 mmol/L，P＜0.01）。Tolvaptan是唯一獲得英國(guó)許可的加壓素受體拮抗劑，它對(duì)V2受體比內(nèi)源性AVP有更大的親和力和選擇性[28]，其拮抗作用導(dǎo)致腎集合管中水通道蛋白-2通道數(shù)目減少，導(dǎo)致水重吸收減少，游離水分泌凈增加和血清鈉濃度增加。一項(xiàng)對(duì)40名伴有低鈉血癥患者進(jìn)行的前瞻性研究結(jié)果顯示[29]：口服托伐普坦和3%HS在48 h內(nèi)糾正低鈉血癥同樣有效，但72 h后口服托伐普坦血清鈉上升水平較高。有關(guān)研究表明[30]，治療決策應(yīng)考慮低鈉血癥的持續(xù)時(shí)間和程度，癥狀的嚴(yán)重程度，腎臟消除游離水的能力，尿滲透壓等重要因素，綜合多個(gè)案例分析，托伐普坦在不同時(shí)間被認(rèn)為是最好的選擇。Jorge等[31]綜合分析了13項(xiàng)研究結(jié)果顯示：通過(guò)連續(xù)輸注或靜脈推注HS，可以糾正SIADH或其他類似心力衰竭或高血壓的嚴(yán)重癥狀性低鈉血癥，一旦癥狀消失，達(dá)到安全血清鈉濃度，應(yīng)停止使用HS治療；鹽消耗型低鈉血癥治療方法不同：通常給予NS，直到容量得到糾正并且患者恢復(fù)至正常容量狀態(tài)；無(wú)癥狀的低血容量性低鈉血癥患者通常首先進(jìn)行FR治療，目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)負(fù)向水平衡；如果血清鈉水平以過(guò)快的速率升高（24 h內(nèi)≥12 mmol/L），應(yīng)停用托伐普坦，并考慮用低滲液治療。一項(xiàng)對(duì)358例診斷為低鈉血癥的癌癥患者進(jìn)行觀察性多中心國(guó)際研究顯示[32]：托伐普坦比其他任何治療方法更快地增加血鈉濃度 [3.0（4.7）mmol/L] （P＜0.05），使用托伐普坦治療達(dá)到[Na+] ＞130 mmol/L所需的時(shí)間明顯短于有效治療（4 d）（P＜0.01）盡管FR和NS是兩種最常用的治療方法，但在約2/3的病例中顯示無(wú)效；除了托伐普坦以外，所有使用的治療方法在癌癥組中似乎不如非癌癥組有效。托伐普坦的使用是一種安全有效的住院短期治療選擇，但由于鈉過(guò)快糾正（血清鈉矯正率應(yīng)在24 h內(nèi)保持在≤12 mmol/L，在48 h內(nèi)保持≤18 mmol/L[8]）和其成本的潛在風(fēng)險(xiǎn)，其在日常臨床實(shí)踐中的使用仍然有限。

低鈉血癥與SCLC患者的較差預(yù)后有關(guān)，目前發(fā)病機(jī)制尚未明確，所以了解SCLC低鈉血癥的發(fā)生機(jī)制，并根據(jù)不同的病因選擇不同的治療方案至關(guān)重要，這也有利于改善SCLC患者的生活質(zhì)量及預(yù)后生存期。