系統(tǒng)綜述、循證醫(yī)學(xué)與醫(yī)療器械上市前臨床評價(jià)的探討

劉露，崔馨月，張宇晶，鐘佑錦，許偉

國家藥品監(jiān)督管理局 醫(yī)療器械技術(shù)審評中心，北京 100081

引言

大數(shù)據(jù)時(shí)代，文獻(xiàn)等信息爆炸式增加，其質(zhì)量也參差不齊，只有對這些研究證據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)綜合才能去偽存真；由于每個(gè)研究的設(shè)計(jì)、研究對象的不同，所得到的研究結(jié)果可能不同，甚至相互矛盾，這就需要對研究結(jié)果進(jìn)行科學(xué)的綜合評價(jià)，得出最佳證據(jù)和結(jié)論。系統(tǒng)綜述是針對一個(gè)主題進(jìn)行的二次研究，在復(fù)習(xí)、分析、整理和綜合針對該主題的全部原始文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行，綜述過程要依照一定的標(biāo)準(zhǔn)化方法[1]。它是針對某一專題在全球范圍內(nèi)的所有文獻(xiàn)，采取清楚的方法，系統(tǒng)檢索，嚴(yán)格評價(jià)，并進(jìn)行合成的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)總結(jié)，是循證醫(yī)學(xué)中做循證決策的良好依據(jù)，已被認(rèn)為是針對某一特定問題的研究證據(jù)的最佳手段，可以得出客觀的評價(jià)。

系統(tǒng)綜述可以分為定量分析和定性分析，定量分析指采用了定量合成的方法對資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理也稱為Meta分析；而未使用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的則稱為定性的系統(tǒng)綜述。近些年來，Meta 分析在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域受到了日益廣泛的重視[2]，目前認(rèn)為Meta 分析主要適用于隨機(jī)化對照研究（RCT）結(jié)果的綜合，尤其存在以下指征：① 需要做一項(xiàng)緊急決定，而又缺乏時(shí)間進(jìn)行一項(xiàng)新的試驗(yàn)；② 目前沒有能力開展大規(guī)模的臨床試驗(yàn)；③ 有關(guān)藥物和其他治療，特別是副作用評價(jià)方法的研究；④ 研究結(jié)果矛盾時(shí)。如果存在嚴(yán)重異質(zhì)性，建議不要進(jìn)行Meta 分析[3]。

1 循證醫(yī)學(xué)簡述

循證醫(yī)學(xué)崛起于20 世紀(jì)90 年代[4-5]，狹義上的循證醫(yī)學(xué)為循證臨床實(shí)踐，強(qiáng)調(diào)醫(yī)生在臨床工作中應(yīng)依據(jù)最佳的研究證據(jù)[6]，結(jié)合自己的臨床經(jīng)驗(yàn)，醫(yī)療條件及病人的情況與選擇，制定合理的診治方案。廣義的循證醫(yī)學(xué)為在一切醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)的循證實(shí)踐中，強(qiáng)調(diào)制定宏觀醫(yī)療衛(wèi)生決策時(shí)遵循研究證據(jù)的重要性和必要性。

循證醫(yī)學(xué)在臨床各個(gè)科室的診療行為、衛(wèi)生決策、醫(yī)療保險(xiǎn)、臨床科研、醫(yī)學(xué)教育、臨床試驗(yàn)注冊系統(tǒng)和報(bào)告規(guī)范等其他醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域的應(yīng)用越來越普遍并產(chǎn)生更加積極的作用[7-11]，尤其是內(nèi)科心血管、消化等領(lǐng)域，為臨床實(shí)踐活動(dòng)提供給了很好的指導(dǎo)作用[12]。計(jì)算機(jī)輔助的文獻(xiàn)檢索是實(shí)踐循證醫(yī)學(xué)的關(guān)鍵技能[13]。

2 系統(tǒng)綜述與循證醫(yī)學(xué)的關(guān)系

系統(tǒng)綜述解決臨床中的實(shí)際問題，更好地為醫(yī)生在臨床工作中提供最佳的研究證據(jù)，使得醫(yī)生在診療工作中，結(jié)合自己的臨床經(jīng)驗(yàn)、醫(yī)療條件及病人的情況選擇、制定合理的診治方案。在一切醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)的循證實(shí)踐中，指導(dǎo)制定宏觀醫(yī)療衛(wèi)生決策。系統(tǒng)綜述和Meta 分析的結(jié)果常常為開展循證醫(yī)學(xué)提供高級別的證據(jù)[14]，但并不是一提到開展系統(tǒng)綜述或Meta 分析就是開展循證醫(yī)學(xué)。

3 醫(yī)療器械上市前臨床評價(jià)簡述

3.1 我國對醫(yī)療器械的分類管理

我國對醫(yī)療器械按照風(fēng)險(xiǎn)程度實(shí)行分類管理。第一類風(fēng)險(xiǎn)程度低，第二類具有中度風(fēng)險(xiǎn)，第三類具有較高風(fēng)險(xiǎn)。醫(yī)療器械上市前均需提交臨床評價(jià)資料[15]。

3.2 臨床評價(jià)的定義

根據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》[15]《醫(yī)療器械注冊管理辦法》[16]《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)定》[17]，《醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》[18]中對于醫(yī)療器械的臨床評價(jià)的定義為申請人通過臨床文獻(xiàn)資料、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)、臨床試驗(yàn)等信息對產(chǎn)品是否滿足使用要求或者適用范圍進(jìn)行確認(rèn)的過程。

3.3 臨床評價(jià)的途徑及總體原則

對于第一類醫(yī)療器械的臨床評價(jià)要求相對簡單，按照國家食品藥品監(jiān)督管理總局2014 年第26 號公告提交資料[19]。對于注冊申報(bào)第二類、第三類的醫(yī)療器械，有三條途徑開展臨床評價(jià)：① 列入《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的醫(yī)療器械目錄》產(chǎn)品的臨床評價(jià)；② 通過同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行臨床評價(jià)；③ 通過臨床試驗(yàn)進(jìn)行臨床評價(jià)[18]。

臨床評價(jià)應(yīng)全面、客觀，應(yīng)通過臨床試驗(yàn)等多種手段收集相應(yīng)數(shù)據(jù)，臨床評價(jià)過程中收集的臨床性能和安全性數(shù)據(jù)、有利的和不利的數(shù)據(jù)均應(yīng)納入分析。臨床評價(jià)的深度和廣度、需要的數(shù)據(jù)類型和數(shù)據(jù)量應(yīng)與產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特征、關(guān)鍵技術(shù)、適用范圍和風(fēng)險(xiǎn)程度相適應(yīng)，也應(yīng)與非臨床研究的水平和程度相適應(yīng)。

4 系統(tǒng)綜述、循證醫(yī)學(xué)與醫(yī)療器械上市前臨床評價(jià)

4.1 系統(tǒng)綜述、循證醫(yī)學(xué)在醫(yī)療器械臨床評價(jià)中的應(yīng)用

4.1.1 系統(tǒng)綜述與醫(yī)療器械臨床評價(jià)

系統(tǒng)綜述針對某一專題在全球范圍內(nèi)的所有文獻(xiàn)，采取清楚的方法，系統(tǒng)檢索，嚴(yán)格評價(jià)，并進(jìn)行合成的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)總結(jié)。系統(tǒng)綜述研究的選題要有比較重要的臨床意義，而且目前沒有肯定一致的結(jié)論[3]。醫(yī)療器械上市前的臨床評價(jià)目的是對擬申報(bào)器械的安全性和有效性進(jìn)行全面和客觀的評價(jià)。注冊申請人通過臨床評價(jià)應(yīng)得出以下結(jié)論：在正常使用條件下，產(chǎn)品可達(dá)到預(yù)期性能；與預(yù)期受益相比較，產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)可接受；產(chǎn)品的臨床性能和安全性均有適當(dāng)?shù)淖C據(jù)支持。

醫(yī)療器械上市前臨床評價(jià)借鑒系統(tǒng)綜述的方法，為驗(yàn)證擬申報(bào)器械的安全有效性，多途徑、多渠道、最大限度地收集文獻(xiàn)。如果擬申報(bào)產(chǎn)品為進(jìn)口產(chǎn)品，已在境外多個(gè)國家上市，應(yīng)考慮檢索不同語言的數(shù)據(jù)庫，很多臨床使用的經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)，未經(jīng)發(fā)表，可能在某些會(huì)議上發(fā)表，臨床試用的相關(guān)經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)，常常能反應(yīng)器械的安全性問題，也應(yīng)廣泛收集。文獻(xiàn)檢索要求查準(zhǔn)、查全。根據(jù)《醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，文獻(xiàn)檢索包含兩次，首先是對擬申報(bào)器械或擬申報(bào)器械與同品種器械比對的差異性作為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，第二次是同品種產(chǎn)品作為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，有多個(gè)同品種器械時(shí)，需對所有比對的同品種產(chǎn)品作為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索。文獻(xiàn)檢索的關(guān)鍵詞中常常應(yīng)包含識(shí)別到具體廠家、型號的器械，如企業(yè)名稱、產(chǎn)品型號、商品名稱等。關(guān)于數(shù)據(jù)的來源，醫(yī)療器械臨床評價(jià)在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)、臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)等臨床相關(guān)數(shù)據(jù)的同時(shí)還關(guān)注非臨床證據(jù)，如動(dòng)物試驗(yàn)、實(shí)驗(yàn)室檢測、計(jì)算機(jī)建模數(shù)據(jù)等。關(guān)于文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的數(shù)量要求，并無具體規(guī)定，總體應(yīng)與擬評價(jià)的器械的風(fēng)險(xiǎn)程度相關(guān)，一般來講，風(fēng)險(xiǎn)高的產(chǎn)品需要相對多的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)。對于成熟產(chǎn)品來說，可能缺乏相對多的關(guān)注度，能檢索到的文獻(xiàn)可能很少，此時(shí)應(yīng)充分考慮非臨床證據(jù)的水平及臨床使用的經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的使用。因此，醫(yī)療器械的臨床評價(jià)對于文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的使用借鑒系統(tǒng)綜述的方法，但又因擬評價(jià)的器械不同而有不同。

系統(tǒng)綜述一般要求根據(jù)研究目的確定文獻(xiàn)的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)。醫(yī)療器械上市前臨床評價(jià)同樣要求根據(jù)擬評價(jià)器械的實(shí)際情況確定文獻(xiàn)的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)，這一點(diǎn)與系統(tǒng)綜述的方法相同。

醫(yī)療器械臨床評價(jià)的過程中要求對每個(gè)研究進(jìn)行質(zhì)量評估，只有高質(zhì)量的研究才可能獲得高質(zhì)量的綜合結(jié)論。在評估研究質(zhì)量時(shí)一般考慮以下兩個(gè)方面：① 相關(guān)性，即研究是否與所評價(jià)的器械相關(guān)，在使用同品種產(chǎn)品開展臨床評價(jià)時(shí)，針對差異性的數(shù)據(jù)來源一般需是申報(bào)器械；② 數(shù)據(jù)質(zhì)量，即數(shù)據(jù)的科學(xué)合理性及避免或減少偏倚的程度。在醫(yī)療器械上市前臨床評價(jià)的過程中，由于適用范圍或功能模塊的不同，會(huì)涉及多個(gè)相對獨(dú)立的數(shù)據(jù)集，如病人監(jiān)護(hù)儀，用于醫(yī)療機(jī)構(gòu)中對患者的心電、呼吸、體溫、脈搏氧飽和度、脈率、無創(chuàng)血壓、呼吸末二氧化碳、麻醉氣體等的監(jiān)護(hù)。不同的監(jiān)護(hù)功能一般相互獨(dú)立，各個(gè)功能模塊一般利用獨(dú)立的數(shù)據(jù)集單獨(dú)進(jìn)行評價(jià)。最后再對數(shù)據(jù)進(jìn)行合并分析，根據(jù)數(shù)據(jù)的實(shí)際情形進(jìn)行定性或定量分析（Meta 分析）。臨床評價(jià)的結(jié)論往往基于產(chǎn)品在臨床使用時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)和受益的分析，受益。受益一般體現(xiàn)在臨床結(jié)局的積極影響、如死亡率的降低、疾病或癥狀的緩解、生活質(zhì)量的改善、診斷水平的提高、患者獲益的持續(xù)時(shí)間等。風(fēng)險(xiǎn)一般體現(xiàn)在潛在的副作用的性質(zhì)、嚴(yán)重度、頻率等[20-23]。在對器械開展臨床評價(jià)時(shí)序合并兩方面的結(jié)論，受益需大于風(fēng)險(xiǎn)，在統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論與臨床結(jié)論存在分歧時(shí)，應(yīng)結(jié)合臨床的實(shí)際情況得出最終結(jié)論。在得出結(jié)論的方面，醫(yī)療器械臨床評價(jià)同樣借鑒了系統(tǒng)綜述的方法，但又有自身的特點(diǎn)。

醫(yī)療器械上市前臨床評價(jià)中的臨床試驗(yàn)途徑，也體現(xiàn)著對系統(tǒng)綜述方法的應(yīng)用。臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的科學(xué)合理性至關(guān)重要，在進(jìn)行方案設(shè)計(jì)之前，應(yīng)針對擬申報(bào)器械適用范圍的相關(guān)的內(nèi)容，如現(xiàn)有的診療方法，同類器械等，多渠道、全面收集文獻(xiàn)，并對文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)和分析，詳細(xì)分析和闡述目前的臨床實(shí)踐中對于某疾病診斷或治療的詳細(xì)情況，如適用人群、疾病類型、疾病的階段和程度等。在充分調(diào)研和分析后確定臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)類型和評價(jià)指標(biāo)、納入排除標(biāo)準(zhǔn)、隨訪時(shí)間等。單組的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，如無行業(yè)公認(rèn)的目標(biāo)值，則要通過Meta 分析等方法確定目標(biāo)值。

4.1.2 循證醫(yī)學(xué)與醫(yī)療器械臨床評價(jià)

循證醫(yī)學(xué)，強(qiáng)調(diào)醫(yī)生對患者的診斷和治療應(yīng)根據(jù)：當(dāng)前最好的臨床證據(jù)（內(nèi)部和外部證據(jù)）；結(jié)合自己的臨床技能和經(jīng)驗(yàn)，尊重患者的選擇和意愿。最終醫(yī)生和患者形成診治聯(lián)盟，患者獲得當(dāng)前最好的治療效果，強(qiáng)調(diào)以人為本，患者受益[3]。醫(yī)療器械臨床評價(jià)是為了證明醫(yī)療器械安全有效性，提交適當(dāng)?shù)淖C據(jù)的過程，也是循證的過程。兩者目的不同，但在醫(yī)療器械的臨床評價(jià)過程中必然會(huì)運(yùn)用到臨床數(shù)據(jù)，如果用于評價(jià)的臨床數(shù)據(jù)中的診斷或治療時(shí)采用了循證醫(yī)學(xué)的方法時(shí)，相應(yīng)的數(shù)據(jù)質(zhì)量較高。同時(shí)在醫(yī)療器械臨床評價(jià)的數(shù)據(jù)質(zhì)量評價(jià)時(shí)可以采用循證醫(yī)學(xué)的臨床證據(jù)水平評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對數(shù)據(jù)進(jìn)行分級。

4.2 誤區(qū)

4.2.1 醫(yī)療器械臨床評價(jià)就是Meta分析

醫(yī)療器械臨床評價(jià)的目的是對擬上市的醫(yī)療器械安全有效性進(jìn)行評價(jià)，從器械全生命周期的角度考慮，申請人一般是在已有的同類產(chǎn)品、已有的診療方法的基礎(chǔ)上進(jìn)行設(shè)計(jì)。Meta 分析從本質(zhì)上講是定量的系統(tǒng)綜述，已有的研究結(jié)果矛盾時(shí)需進(jìn)行Meta 分析。因此不是所有的醫(yī)療器械的臨床評價(jià)都必須要開展Meta 分析。通常情況下對于相同成熟，臨床應(yīng)用廣泛的器械不需要進(jìn)行Meta 分析[24-25]。當(dāng)臨床運(yùn)用存在爭議或風(fēng)險(xiǎn)較高的醫(yī)療器械，可能需進(jìn)行Meta 分析。此外，當(dāng)數(shù)據(jù)存在嚴(yán)重異質(zhì)性時(shí)，不建議進(jìn)行Meta 分析。事實(shí)上，在醫(yī)療器械臨床評價(jià)過程中，會(huì)大量的使用定性分析，在定性分析時(shí)，很多注冊申請人僅僅是對檢索到的文獻(xiàn)簡單的羅列，此時(shí)也應(yīng)參考系統(tǒng)綜述的方法對文獻(xiàn)分類，同時(shí)根據(jù)具體器械的不同適應(yīng)癥、適用部位、適用人群、產(chǎn)品功能等文獻(xiàn)進(jìn)行定性匯總，合并信息，分別闡述擬申報(bào)器械的受益和風(fēng)險(xiǎn)。

4.2.2 醫(yī)療器械臨床評價(jià)就是循證醫(yī)學(xué)

隨著循證醫(yī)學(xué)的推廣與應(yīng)用， 用于臨床評價(jià)的臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的內(nèi)容中必然有很多包含循證醫(yī)學(xué)的內(nèi)容，在《醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》中明確在對數(shù)據(jù)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)時(shí)可以參考使用循證醫(yī)學(xué)的臨床證據(jù)水平評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，但并不是醫(yī)療器械臨床評價(jià)就是循證醫(yī)學(xué)。醫(yī)療器械臨床評價(jià)的目的與循證醫(yī)學(xué)截然不同。

4.2.3 醫(yī)療器械臨床評價(jià)中的臨床試驗(yàn)必須是隨機(jī)對照的臨床試驗(yàn)（RCT）

在臨床研究中，隨機(jī)、雙盲、平行對照的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)可使臨床試驗(yàn)影響因素在試驗(yàn)組和對照組間的分布趨于平衡，保證研究者、評價(jià)者和受試者均不知曉分組信息，避免了選擇偏倚和評價(jià)偏倚，被認(rèn)為可提供高等級的科學(xué)證據(jù)，通常被優(yōu)先考慮。對于某些醫(yī)療器械，此種設(shè)計(jì)的可行性收到器械固有特征的挑戰(zhàn)[26]。醫(yī)療器械種類繁多，很多情況下，醫(yī)療器械的上市前臨床評價(jià)不需要開展臨床試驗(yàn)，運(yùn)用已有的非臨床證據(jù)、臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)可驗(yàn)證產(chǎn)品安全有效性的不需要再開展臨床試驗(yàn)。如需開展臨床試驗(yàn)，也應(yīng)根據(jù)器械的實(shí)際情況，具體問題具體分析，采用相應(yīng)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型，不是開展臨床試驗(yàn)就一定要求RCT。

4.2.4 醫(yī)療器械臨床評價(jià)必須嚴(yán)格依據(jù)循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)級別篩選數(shù)據(jù)

根據(jù)循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)級別，一級為按照特定病種的特定療法收集所有質(zhì)量可靠的隨機(jī)對照試驗(yàn)后所作的系統(tǒng)評價(jià)或Meta 分析。系統(tǒng)綜述或Meta 分析的結(jié)論來源于其原始文獻(xiàn)，若建立在質(zhì)量不高、原本就錯(cuò)誤百出的文章的基礎(chǔ)上，綜合出來的結(jié)論由于偏差太大而不正確，其結(jié)果容易誤導(dǎo)讀者[27]。有時(shí)，位于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級別最低的個(gè)例報(bào)告往往能發(fā)現(xiàn)安全性的問題。在系統(tǒng)綜述與循證醫(yī)學(xué)中，位于證據(jù)級別最底層的病例報(bào)道、個(gè)案報(bào)道一般不作為分析的材料，但對于醫(yī)療器械的臨床評價(jià)，可能是發(fā)現(xiàn)安全隱患的重要來源。

5 總結(jié)

醫(yī)療器械臨床評價(jià)是評價(jià)醫(yī)療器械安全有效性的重要方法和手段。臨床評價(jià)資料是醫(yī)療器械注冊申報(bào)過程中需要提交的技術(shù)文件[28]，在技術(shù)審評工作中的工作中，很多注冊申請人對醫(yī)療器械的臨床評價(jià)、系統(tǒng)綜述與循證醫(yī)學(xué)的關(guān)系混淆不清，錯(cuò)誤的理解了醫(yī)療器械臨床評價(jià)的要求，把臨床評價(jià)、系統(tǒng)綜述、循證醫(yī)學(xué)混為一談，對醫(yī)療器械開展臨床評價(jià)時(shí)，將對系統(tǒng)綜述、循證醫(yī)學(xué)的生搬硬套，為了Meta 分析而Meta 分析，降低了審評效率。本文通過詳細(xì)闡述三者之間的關(guān)系，進(jìn)一步明確了醫(yī)療器械臨床評價(jià)應(yīng)根據(jù)器械的實(shí)際情況，借鑒系統(tǒng)綜述、循證醫(yī)學(xué)的方法和思維，合理應(yīng)用已有的非臨床證據(jù)、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)、臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)，綜合應(yīng)用定性和/或定量分析，進(jìn)而得出產(chǎn)品臨床使用收益大于風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論，以期指導(dǎo)注冊申請人更好地做好醫(yī)療器械上市前臨床評價(jià)工作。