miR-146a與原發(fā)性干燥綜合征發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

黃俊 劉磊 李莎莎 鄧志勇(通訊作者)

215300昆山市第一人民醫(yī)院，江蘇昆山

原發(fā)性干燥綜合征(PSS)是一種主要累及外分泌腺體的慢性炎癥性自身免疫疾病[1]，臨床除有涎腺和淚腺受損功能下降而出現(xiàn)口干、眼干癥狀外，呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚及陰道等外分泌腺亦有相應(yīng)表現(xiàn)，還可出現(xiàn)腺體外的病變，并且其血清中存在多種自身抗體和高免疫球蛋白。PSS在我國人群的患病率為0.3%～0.7%，在老年人群中患病率可高達(dá)3%～4%[2]，因此PSS是一種常見的自身免疫性疾病，但其病因和發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚。另外，臨床上也缺乏敏感性高、特異性強(qiáng)的診斷方法，臨床診斷較為困難。近年來，越來越多的證據(jù)顯示miR-146a在炎癥及自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，miR-146a作為一種新型的生物標(biāo)志物，用于監(jiān)測自身免疫性疾病患者病情的活動性是目前研究的熱點(diǎn)問題。本文主要總結(jié)miR-146a與PSS發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展。

miR-146a的生物學(xué)特征

miRNA是近年來廣受關(guān)注的參與基因表達(dá)調(diào)控的重要分子，它是機(jī)體內(nèi)自然存在的、進(jìn)化過程中高度保守的小單鏈非編碼RNA，是一種重要的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)機(jī)制[3]。它主要通過核酸序列互補(bǔ)匹

配，結(jié)合到特定的目的mRNA上，抑制mRNA翻譯過程或降解靶mRNA，是一種起負(fù)調(diào)控作用的分子[4]。其介導(dǎo)的基因表達(dá)在維持正常的細(xì)胞周期、分化、凋亡、代謝等方面發(fā)揮重要作用[5]。目前，大量證據(jù)表明多種人類疾病，如腫瘤、心臟疾病、自身免疫性疾病等存在miRNA表達(dá)改變[6]。miR-146a是miRNAs大家族中的一員，其基因位于人類第5號染色體上的第二個(gè)外顯子LOC285628基因處。miR-146a被報(bào)道是免疫反應(yīng)及炎癥反應(yīng)重要的調(diào)節(jié)因子，研究發(fā)現(xiàn)miR-146a可以抑制白細(xì)胞介素受體相關(guān)激酶-1(IRAK-1)和腫瘤壞死因子相關(guān)受體-6(TRAF-6)的表達(dá)[7]，抑制NF-κB基因的轉(zhuǎn)錄活動，從而抑制NF-κB通路下游的炎癥介質(zhì)釋放，如IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α等，因此miR-146a在NK-κB信號通路的活化及炎癥介質(zhì)釋放過程中有重要的負(fù)向調(diào)節(jié)的作用[8-9]。另外，在人類單核細(xì)胞THP-1中轉(zhuǎn)染miR-146a，其細(xì)胞的吞噬活動明顯增強(qiáng)，并且細(xì)胞因子TNF-α，IL-1b、MIP-1a、IP-10和IL-6的產(chǎn)生也明顯減少[10]，這一研究結(jié)果進(jìn)一步說明miR-146a在炎癥反應(yīng)中具有負(fù)向調(diào)節(jié)的重要作用。

miR-146a與自身免疫性疾病

近來越來越多的研究報(bào)道m(xù)iR-146a在自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵性作用。例如，研究發(fā)現(xiàn)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者外周血單個(gè)核細(xì)胞及CD4+T細(xì)胞中miR-146a的表達(dá)是增高的[11]。Mark Kriegsmann等人研究發(fā)現(xiàn)與骨關(guān)節(jié)炎患者相比[12]，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)滑膜組織中miR-146a的表達(dá)也明顯升高。但是最近Katarzyna等報(bào)道與正常人相比，RA患者血清中miR-146a的表達(dá)明顯下降，并且這些患者經(jīng)抗TNF-α藥物治療3個(gè)月后miR-146的表達(dá)升高[13]，這與之前的研究結(jié)果不一致，miR-146a與RA發(fā)病機(jī)制的關(guān)系有待進(jìn)一步研究探索。另外，miR-146a與SLE的發(fā)病也存在相關(guān)性，有研究報(bào)道與正常對照的健康人相比，SLE患者的體內(nèi)外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMC)中miR-146a的表達(dá)水平下降，并且其表達(dá)水平與疾病的活動度呈負(fù)相關(guān)。其具體機(jī)制可能是miR-146a是IFN通路的負(fù)向調(diào)節(jié)因子，從而參與SLE的發(fā)病機(jī)制[14]。最近一研究報(bào)道在狼瘡腎炎患者的腎臟組織中miR-146a的表達(dá)也是顯著下降[15]。另外也發(fā)現(xiàn)miR-146a在AS患者的血清中及Graves眼病患者的眼眶組織中表達(dá)升高[16-17]。這些研究說明miR-146a在自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制中有重要作用，其具體機(jī)制可能各有不同，有待進(jìn)一步的研究探索。

miR-146a與PSS

PSS是一種較常見的自身免疫性疾病，其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前有研究報(bào)道m(xù)iR-146a參與了PSS的發(fā)生發(fā)展。Erika Zilahi等人運(yùn)用qPCR實(shí)驗(yàn)技術(shù)檢測PSS患者21例及健康對照者10例PBMC中miR-146a及其目的基因IRAK1、IRAK4、 TRAF6， 發(fā) 現(xiàn) miR-146a 和TRAF-6在PBMC中表達(dá)升高[18]。另外，2011年Kaleb等人報(bào)道在PSS患者外周血PBMC及PSS傾向小鼠(B6DC)的PBMC及唇腺組織中miR-146a的表達(dá)也是升高的。2014年的一項(xiàng)研究報(bào)道在PSS患者的PBMC中miR-146a的表達(dá)水平升高，并且發(fā)現(xiàn)miR-146a的表達(dá)水平與患者疾病的活動性呈正相關(guān)[19]。2015年王笑顏等首先通過微陣列芯片技術(shù)初步研究了PSS的miRNA譜[20]，發(fā)現(xiàn)在健康人與PSS患者之間存在53條差異表達(dá)的miRNA，在PSS患者中有24個(gè)miRNA上調(diào)，29個(gè)miRNA表達(dá)下調(diào)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，健康對照組和PSS治療前組比較，miR-146a表達(dá)上調(diào)。藥物治療前和治療后比較，miR-146a表達(dá)出現(xiàn)下調(diào)。這些研究均提示miR-146a在PSS發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用，但其具體的調(diào)控機(jī)制尚不清楚。IRAK-1和TRAF-6是miR-146a的靶基因，有研究發(fā)現(xiàn)在PSS模型小鼠B6DC的唾液腺組織中IRAK-1和TRAF-6的表達(dá)是升高的[21]。miR-146a通過抑制這兩種靶基因的表達(dá)，實(shí)現(xiàn)對TLR信號通路的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，從而防止炎性反應(yīng)過激，這一機(jī)制可能是miR-146a參與PSS發(fā)病的具體分子機(jī)制。另外，Takuya Niimotod等報(bào)道m(xù)iR-146a在RA患者外周血Th17細(xì)胞中高表達(dá)，且與IL-17表達(dá)呈正相關(guān)[22]，說明miR-146a參與調(diào)控Th17細(xì)胞的分化及其IL-17細(xì)胞因子的產(chǎn)生。Th17細(xì)胞是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種以產(chǎn)細(xì)胞因子IL-17為主的效應(yīng)性T細(xì)胞亞群。其參與抗感染免疫，誘導(dǎo)炎癥發(fā)生，并參與多種自身免疫性疾病的發(fā)病過程[23]。Th17細(xì)胞的分化主要受轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子及細(xì)胞因子的影響，如Foxp3、RORγt、IL-6、IL-23 等[24-26]。研究已經(jīng)證實(shí)IL-17及Th17細(xì)胞在PSS患者的外周血及唇腺組織中高表達(dá)[27]，在PSS發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。另外，Changsheng Du等報(bào)道m(xù)iR-326調(diào)控Th17細(xì)胞分化參與了系統(tǒng)性硬化病的發(fā)病[28]。這些研究提示miR-146a可能是通過調(diào)控Th17細(xì)胞的分化參與到炎癥反應(yīng)及免疫反應(yīng)中，從而在自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

目前大量的研究結(jié)果提示miR-146a表達(dá)的改變參與多種自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展，其作為一種新型的生物學(xué)標(biāo)志物，可以用于監(jiān)測自身免疫性疾病病情的活動性。但是研究結(jié)果尚不一致，且具體機(jī)制尚不明確，仍需更多的研究報(bào)道，為臨床有效的診療提供更多的科學(xué)依據(jù)。miR-146在PSS患者體內(nèi)異常表達(dá)以及調(diào)控誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化可能參與了PSS的發(fā)病機(jī)制，但miR-146a是否可作為PSS的特異性指標(biāo)，應(yīng)用于PSS及其他自身免疫性疾病的預(yù)測、診斷和病情監(jiān)測，還需要更多的研究和大量的臨床試驗(yàn)確定。