科研課題臨床研究倫理審查的挑戰(zhàn)與思考*

王 晶，徐春軍，信 彬

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì),北京 100010，princrystal@163.com)

我國(guó)的《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(2003年)、世界醫(yī)學(xué)會(huì)的《赫爾辛基宣言》(2013版)以及國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)(CIOMS)的《涉及人類健康相關(guān)研究的國(guó)際倫理指南》(2016年)，均制定并確立了人體生物醫(yī)學(xué)研究的倫理標(biāo)準(zhǔn)和科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究科研項(xiàng)目的科學(xué)性審查和倫理性審查是不可分割的。倫理審查是當(dāng)今國(guó)際通行的控制研究風(fēng)險(xiǎn)的重要手段。尊重原則、受益原則、公正原則、無(wú)傷原則是倫理審查的四個(gè)基本原則。倫理委員會(huì)的建設(shè)和倫理審查制度的完善，可以有效保證臨床研究項(xiàng)目科學(xué)性和倫理性的審查，成為整個(gè)受試者保護(hù)體系建設(shè)中的重要一環(huán)。倫理委員會(huì)擔(dān)負(fù)著平衡科學(xué)與倫理關(guān)系，評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)受益比的重要職責(zé)。隨著各級(jí)別臨床科研項(xiàng)目數(shù)量的不斷增加，倫理審查遇到各個(gè)方面越來(lái)越多的挑戰(zhàn)[1]。因此，提高倫理初始審查和持續(xù)審查監(jiān)管各環(huán)節(jié)的審查要素，是臨床科研倫理審查中值得思考的問(wèn)題。

1 科研課題臨床研究倫理審查的挑戰(zhàn)

1.1 研究項(xiàng)目科學(xué)性審查

醫(yī)學(xué)臨床研究項(xiàng)目的科學(xué)性是至關(guān)重要的。有課題資助的科研項(xiàng)目，尤其是省部級(jí)以上的課題，在申請(qǐng)和立項(xiàng)的過(guò)程中，通常經(jīng)過(guò)多輪專家評(píng)審，方案相對(duì)完善，研究目的、方法、評(píng)價(jià)指標(biāo)等設(shè)計(jì)合理。但是，省部級(jí)以下的研究項(xiàng)目課題，往往存在設(shè)計(jì)不合理、套用模板，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重錯(cuò)誤等問(wèn)題[2]。另外，現(xiàn)在由研究者發(fā)起的研究項(xiàng)目(IIT)越來(lái)越多。此類研究在方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性、合理性、創(chuàng)新性方面的評(píng)審論證相對(duì)欠缺，如何完善論證機(jī)制及項(xiàng)目研究過(guò)程中的監(jiān)管，是需要考慮的問(wèn)題。IIT項(xiàng)目雖未經(jīng)科研主管部門立項(xiàng)，但考慮該項(xiàng)目在醫(yī)院內(nèi)招募受試者進(jìn)行研究，應(yīng)有科研處等主管部門評(píng)審論證其項(xiàng)目的科學(xué)性、可行性和創(chuàng)新性，并進(jìn)行監(jiān)管，以保護(hù)參加該項(xiàng)目研究受試者的權(quán)益。

申請(qǐng)開(kāi)展涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究科研項(xiàng)目，在提交倫理審查前，應(yīng)獲得醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)學(xué)術(shù)委員會(huì)科學(xué)性審查通過(guò)[3]。但是，目前國(guó)內(nèi)大部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)的學(xué)術(shù)委員會(huì)對(duì)研究項(xiàng)目的方案審查機(jī)制不完善，導(dǎo)致倫理委員會(huì)在會(huì)議審查的過(guò)程中，將大部分討論時(shí)間和關(guān)注點(diǎn)放在項(xiàng)目方案科學(xué)性的審查，占用了倫理委員會(huì)對(duì)項(xiàng)目倫理性審查的時(shí)間和資源。倫理委員會(huì)針對(duì)科研方案設(shè)計(jì)的倫理意見(jiàn)，也往往會(huì)引起項(xiàng)目主要研究者的不滿。因此，有效實(shí)施學(xué)術(shù)委員會(huì)的審查機(jī)制，提高學(xué)術(shù)委員會(huì)的審查質(zhì)量，可以提高科研項(xiàng)目的倫理審查效率，有效保護(hù)參加研究受試者的權(quán)益。

1.2 研究項(xiàng)目倫理性審查

研究項(xiàng)目倫理性的審查，主要是考量受試者參加該項(xiàng)研究的風(fēng)險(xiǎn)受益比、受試者的選擇和招募、知情同意書告知的信息、知情同意的過(guò)程、受試者的醫(yī)療和保護(hù)、隱私和保密、涉及弱勢(shì)群體研究的特殊保護(hù)、利益沖突管理等方面。保護(hù)受試者的權(quán)益是臨床研究機(jī)構(gòu)的責(zé)任[4]。

知情同意書是使用普通受試者可以理解的文字，客觀表達(dá)研究試驗(yàn)，在受試者充分了解該臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，給予受試者充分的時(shí)間，使其自主做出是否參加該項(xiàng)臨床研究的決定，并親筆簽署知情同意書?，F(xiàn)在倫理委員會(huì)已經(jīng)由注重知情同意書文字的審查，過(guò)渡到重視知情同意過(guò)程的倫理審查。倫理審查需要了解項(xiàng)目研究者能否在試驗(yàn)中嚴(yán)格遵守倫理原則，向受試者充分告知研究的全部信息，使受試者完全理解研究的相關(guān)內(nèi)容，自愿參加試驗(yàn)。知情同意過(guò)程是對(duì)受試者參加該項(xiàng)臨床試驗(yàn)全過(guò)程的保護(hù)，是受試者權(quán)益保障的基礎(chǔ)。

倫理委員會(huì)對(duì)受試者招募方式和招募材料的審查，需要把關(guān)信息內(nèi)容的完整性、準(zhǔn)確性，是否有可獲得的免費(fèi)藥物、檢查及補(bǔ)助等誘惑性語(yǔ)言，是否充分考慮并尊重受試者的隱私等。

2 科研課題臨床研究倫理審查的思考

2.1 完善培訓(xùn)制度

針對(duì)倫理委員會(huì)委員和項(xiàng)目主要研究者的培訓(xùn)，可以使各方充分了解倫理相關(guān)的政策法規(guī)、倫理委員會(huì)的工作指南和操作標(biāo)準(zhǔn)以及倫理審查具體要求[5]。

倫理委員的培訓(xùn)分為通過(guò)參加學(xué)術(shù)會(huì)議、交流借鑒等外出培訓(xùn)學(xué)習(xí)，加強(qiáng)委員與醫(yī)學(xué)倫理學(xué)術(shù)界及其他兄弟單位的交流學(xué)習(xí)。日常通過(guò)倫理委員會(huì)委員的交流平臺(tái)，共享倫理相關(guān)要求、法規(guī)、制度以及經(jīng)典案例等。在每月定期召開(kāi)的倫理審查會(huì)議前，可以安排有針對(duì)性的培訓(xùn)。

同時(shí)，需要在醫(yī)療機(jī)構(gòu)范圍內(nèi)加強(qiáng)對(duì)項(xiàng)目研究者倫理方面的專項(xiàng)培訓(xùn)，使研究者及其團(tuán)隊(duì)樹立正確的倫理價(jià)值觀，在研究項(xiàng)目設(shè)計(jì)和實(shí)施全過(guò)程中自覺(jué)遵守倫理原則，保護(hù)參加研究受試者的權(quán)益。通過(guò)研究者對(duì)受試者醫(yī)學(xué)倫理知識(shí)的宣傳，也可以提高受試者參與臨床研究的意識(shí)以及自我保護(hù)的意識(shí)。

倫理培訓(xùn)制度的制定和不斷完善，可以使研究者團(tuán)隊(duì)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)中受試者保護(hù)體系的各相關(guān)部門加強(qiáng)倫理審查的意識(shí)，明確倫理審查要點(diǎn)，切實(shí)保護(hù)受試者的權(quán)益。培訓(xùn)計(jì)劃的制定和實(shí)施落實(shí)是十分重要的。當(dāng)今新媒體形式的出現(xiàn)，給倫理培訓(xùn)提供了更加便捷的途徑。今后，可以開(kāi)展遠(yuǎn)程視頻會(huì)議或是聯(lián)合醫(yī)院的HIS系統(tǒng)，進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)培訓(xùn)。

2.2 注重審查細(xì)節(jié)

2.2.1 審查招募廣告

科研課題中臨床研究部分的受試者招募通常是在臨床醫(yī)療過(guò)程中由醫(yī)生判斷符合條件進(jìn)行招募，或是通過(guò)在醫(yī)院內(nèi)張貼招募廣告的方式?，F(xiàn)在各家機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的招募廣告的模板已基本形成，可以服務(wù)臨床研究的需要。另外，一部分回顧性研究，可以通過(guò)在數(shù)據(jù)庫(kù)中搜索既往病歷等方式進(jìn)行招募。倫理委員會(huì)應(yīng)通過(guò)不斷的調(diào)查和深入研究，探索出針對(duì)不同招募途徑、版式設(shè)計(jì)等的審查工作表和核對(duì)表。

在倫理審查的過(guò)程中，需要對(duì)招募廣告中關(guān)于研究的名稱、目的、內(nèi)容，納入排除標(biāo)準(zhǔn)，研究的持續(xù)時(shí)間，研究機(jī)構(gòu)名稱、地址，研究者的聯(lián)系方式等基本信息的文本內(nèi)容審查，同時(shí)需要關(guān)注招募廣告的語(yǔ)言敘述中不含有誘導(dǎo)、誤導(dǎo)受試者的語(yǔ)言或信息。

隨著微信等各種新媒體形式的不斷出現(xiàn)，傳統(tǒng)通過(guò)紙媒招募的模式逐漸顯得力度不足，通過(guò)互聯(lián)網(wǎng)、公眾號(hào)等新媒體形式的招募逐漸增多。這些新媒體傳播速度快、受眾廣，但是具有不確定性，因此對(duì)倫理審查提出了新的挑戰(zhàn)。在倫理委員會(huì)對(duì)項(xiàng)目的評(píng)審過(guò)程中，還需要了解項(xiàng)目招募廣告張貼的地點(diǎn)、通過(guò)何種新媒體手段進(jìn)行發(fā)布以及廣告發(fā)布的時(shí)間和頻率等細(xì)節(jié)問(wèn)題。倫理委員會(huì)需要明確倫理審查中招募廣告部分的審查要素，以便加強(qiáng)倫理審查及后期監(jiān)管。

2.2.2 注重知情過(guò)程

倫理委員會(huì)針對(duì)知情同意的審查，應(yīng)該在知情同意書文本審查的基礎(chǔ)上，注重對(duì)整個(gè)知情同意過(guò)程的倫理審查。第一，項(xiàng)目研究者需要對(duì)受試者就該研究進(jìn)行客觀地告知，對(duì)研究的內(nèi)容和可能的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行充分、耐心地講解。同時(shí)，需要保證受試者有充足的時(shí)間閱讀知情同意書，對(duì)自己不理解的地方進(jìn)行詢問(wèn)，充分考慮并自主決定是否參加該項(xiàng)研究。第二，知情同意的地點(diǎn)應(yīng)該環(huán)境安靜，保證研究者與受試者單獨(dú)溝通，保護(hù)受試者隱私。第三，知情同意書是具有法律效力的文件，簽字應(yīng)該是受試者及研究者本人的親筆簽字。

倫理委員會(huì)在對(duì)研究項(xiàng)目的審查過(guò)程中，往往注重知情同意書文本信息的語(yǔ)言是否通俗易懂、告知的信息是否充分、是否與研究方案一致等問(wèn)題。在實(shí)地訪查的過(guò)程中，倫理委員會(huì)注意核對(duì)知情同意書使用的版本、親筆簽字、信息完整等方面。但是，倫理委員會(huì)應(yīng)該在臨床科研進(jìn)行的過(guò)程中，進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)項(xiàng)目知情同意過(guò)程的監(jiān)管，例如研究者如何與受試者談知情，受試者是否對(duì)研究涉及的所有內(nèi)容充分了解等。國(guó)外及國(guó)內(nèi)大型機(jī)構(gòu)有對(duì)知情過(guò)程進(jìn)行錄音錄像，倫理委員會(huì)成員參加研究者對(duì)首例受試者知情告知的過(guò)程，或知情告知后讓受試者復(fù)述研究?jī)?nèi)容、過(guò)程等的方式，以保證充分告知。上述方式可以在一定程度上監(jiān)管知情同意的過(guò)程，加強(qiáng)對(duì)受試者的保護(hù)，但是，無(wú)疑對(duì)開(kāi)展臨床研究機(jī)構(gòu)的硬件設(shè)備、倫理委員會(huì)人力資源配置等方面提出了新的挑戰(zhàn)。

2.3 加強(qiáng)實(shí)地訪查

目前，倫理委員會(huì)的工作重點(diǎn)往往放在項(xiàng)目的初始審查中，項(xiàng)目的年度定期跟蹤報(bào)告、不依從/違背方案、修正方案、嚴(yán)重不良事件等持續(xù)跟蹤審查的報(bào)告，通常依靠研究者主動(dòng)報(bào)告。倫理現(xiàn)行的這種持續(xù)審查模式，在充分保護(hù)受試者的大環(huán)境下，顯得有些被動(dòng)。倫理委員會(huì)應(yīng)該通過(guò)有因或無(wú)因的實(shí)地訪查，更加主動(dòng)地對(duì)研究項(xiàng)目的全過(guò)程進(jìn)行有效監(jiān)管[6]。當(dāng)前，各家機(jī)構(gòu)普遍面臨著倫理委員會(huì)辦公室人員短缺，倫理委員會(huì)委員工作繁重等普遍問(wèn)題，在實(shí)地訪查的實(shí)施過(guò)程中存在著人員短缺的問(wèn)題。知情同意書是倫理審查的重點(diǎn)，倫理委員會(huì)通過(guò)實(shí)地訪查，可以監(jiān)督臨床科研實(shí)際操作過(guò)程中所使用的知情同意書的版本是否為倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的版本，知情同意書中姓名及時(shí)間的簽署是否規(guī)范等問(wèn)題。

知情同意的過(guò)程也是倫理審查中需要考量的重點(diǎn)。受試者對(duì)研究項(xiàng)目的充分知情并同意是受試者保護(hù)的重要環(huán)節(jié)。倫理初始審查中已經(jīng)關(guān)注項(xiàng)目獲取知情的時(shí)間、環(huán)境，受試者的狀況，是否涉及弱勢(shì)群體等要素。但是，知情同意的實(shí)際實(shí)施過(guò)程是倫理初始審查無(wú)法考量的部分。因此，在倫理委員會(huì)進(jìn)行實(shí)地訪查的過(guò)程中，對(duì)涉及弱勢(shì)群體或是研究項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較大的項(xiàng)目，可以安排實(shí)地觀摩知情同意的過(guò)程，從而提高倫理委員會(huì)對(duì)知情同意過(guò)程的監(jiān)督和管理作用。如果機(jī)構(gòu)的硬件設(shè)

施可以支持，在每個(gè)臨床項(xiàng)目進(jìn)行中，對(duì)每例受試者知情同意過(guò)程進(jìn)行全程錄音或錄像，可以真實(shí)完整的記錄知情同意過(guò)程。

3 結(jié)語(yǔ)

倫理委員會(huì)對(duì)科研項(xiàng)目臨床研究的科學(xué)性與倫理性進(jìn)行審查，評(píng)價(jià)受試者參加該項(xiàng)研究的風(fēng)險(xiǎn)受益比，從而保護(hù)參加臨床研究受試者的權(quán)益，成為受試者保護(hù)體系整體建設(shè)的重要環(huán)節(jié)。面對(duì)倫理審查遇到的種種挑戰(zhàn)，提煉研究項(xiàng)目倫理審查的要素，針對(duì)科研課題臨床研究倫理初始審查和后期持續(xù)監(jiān)管審查各環(huán)節(jié)的不同要素，不斷完善培訓(xùn)制度、注重審查細(xì)節(jié)、加強(qiáng)實(shí)地訪查等措施，以全方位、多角度保護(hù)參加臨床試驗(yàn)的受試者，應(yīng)對(duì)倫理審查不斷出現(xiàn)的新挑戰(zhàn)。