雌激素相關(guān)受體γ功能調(diào)控及相關(guān)疾病的研究進(jìn)展

傅 予，張 巖，王文彤，陶遵威

(天津市醫(yī)藥科學(xué)研究所，天津 300020)

雌激素相關(guān)受體γ(Estrogen-related receptor γ，ERRγ)屬于雌激素相關(guān)受體家族的孤兒核激素受體。雌激素相關(guān)受體(ERRs)是由三個(gè)孤兒受體成員組成的，即ERRα(NR3B1)，ERRβ(NR3B2)和ERRγ(NR3B3)[1]。在ERRγ被識(shí)別之前，ERRα和β已被學(xué)界廣泛研究。ERRγ因與II型Usher綜合征(Usher syndrome II type)關(guān)鍵區(qū)域連接在一起而被鑒定出來。之后，ERRγ被鑒別為能與核受體共激活劑——糖皮質(zhì)激素受體相互作用蛋白 1(GRIP-1)相互作用的蛋白[2]。其在胎兒和成人腦，骨骼肌，心臟，肝臟和胎盤等不同組織中高度表達(dá)[3]。

ERRγ與核受體家族(Nuclear receptor，NRs)其他成員有共同的結(jié)構(gòu)特征。其結(jié)構(gòu)包含參與受體轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的N-末端結(jié)構(gòu)域AF-1、與共激活因子和共抑制因子相互作用的C-末端結(jié)構(gòu)域AF-2、高度保守的鋅指DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域(DBD)、鉸鏈區(qū)以及配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(LBD)。和ERRα和β一樣，ERRγ的DBD也結(jié)合到ERR響應(yīng)元件(ERRE)上(TCAAGGTCA)[4]。由于ERRγ與ERRα和β含有幾乎相同的DBD，其一部分轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)功能與ERRα和β類似并重疊。例如，ERRγ和ERRα都能促進(jìn)骨骼肌和心肌的氧化能力[5]。ERRγ 和ERRβ都能調(diào)節(jié)心臟，腎臟，胃，骨骼肌和滋養(yǎng)層細(xì)胞中離子穩(wěn)態(tài)[6]。與此同時(shí)，ERRγ也能調(diào)控如肝臟相關(guān)因子等不涉及ERRα和β的代謝過程。

早期研究結(jié)果顯示，ERRγ在能量代謝中起著關(guān)鍵作用。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)ERRγ亦可參與到多種代謝過程中。研究結(jié)果提示，ERRγ可能是糖尿病、心臟疾病、帕金森癥、骨質(zhì)疏松癥、腫瘤等疾病的重要發(fā)病因素。

1 ERRγ的表達(dá)及活性調(diào)控

1.1ERRγ的誘導(dǎo)表達(dá) 核受體的功能在很大程度上取決于它們的配體。而孤兒核受體都尚未鑒定出適合的內(nèi)源性配體。在沒有配體的情況下，ERRγ因其結(jié)構(gòu)中LBD的活性構(gòu)象而具有活性。研究表明，ERRγ的表達(dá)和活性受到各種膜受體的嚴(yán)格控制。在糖代謝過程中，胰高血糖素和胰島素受體在調(diào)節(jié)ERRγ表達(dá)中起關(guān)鍵作用，禁食的低葡萄糖濃度期間，胰高血糖素激活環(huán)磷酸腺苷應(yīng)答元件結(jié)合蛋白-轉(zhuǎn)錄共激活因子2途徑(CREB/CRTC2)，該復(fù)合物與ERRγ啟動(dòng)子中的CRE位點(diǎn)結(jié)合，上調(diào)肝臟ERRγ表達(dá)。相反，在進(jìn)食條件下胰島素通過促進(jìn)蛋白激酶B(PKB)介導(dǎo)的ERRγ磷酸化以及誘導(dǎo)ERRγ從細(xì)胞核易位到細(xì)胞質(zhì)來抑制ERRγ的活性[7]。在內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)中，由內(nèi)源性配體花生四烯酸乙醇胺和2-花生四烯酰甘油(2-AG)激活的大麻素受體1(CB1)也能調(diào)節(jié)ERRγ基因表達(dá)[8]。同時(shí)，ERRγ可在肝CB1受體下游發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。肝CB1受體的激活可增加肝臟成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21(FGF21)基因表達(dá)，當(dāng)ERRγ過度表達(dá)時(shí)肝細(xì)胞和小鼠中FGF21基因的表達(dá)和分泌均增加，而敲除ERRγ后FGF21基因表達(dá)和分泌降低[9]。暴露于酒精環(huán)境時(shí)，c-Jun N端激酶(JNK)信號(hào)傳導(dǎo)參與大鼠原代肝細(xì)胞中2-AG對(duì)ERRγ表達(dá)的調(diào)節(jié)，2-AG與CB1結(jié)合并激活JNK，促進(jìn)c-Jun與ERRγ啟動(dòng)子上AP-1位點(diǎn)的結(jié)合誘導(dǎo)其轉(zhuǎn)錄[10]。 此外，細(xì)胞因子受體信號(hào)也可誘導(dǎo)ERRγ表達(dá)。當(dāng)受到細(xì)菌感染時(shí)，白細(xì)胞介素(IL)-6與其受體結(jié)合，激活Janus激酶2 (JAK2)促進(jìn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，并使轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT 3)與ERRγ啟動(dòng)子結(jié)合，上調(diào)ERRγ在肝臟中表達(dá)[11]。

此外，各種應(yīng)激也能誘導(dǎo)ERRγ的表達(dá)。例如，缺氧產(chǎn)生細(xì)胞應(yīng)激，低氧以組織特異性方式改變ERRγ的轉(zhuǎn)錄活性。在肝細(xì)胞中，缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)正向調(diào)節(jié)ERRγ，而HIF-1α在妊娠早期抑制胎盤中ERRγ的表達(dá)，影響胎盤血管形成、激素分泌以及離子轉(zhuǎn)運(yùn)[12]。與缺氧環(huán)境相類似，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ER stress)也會(huì)觸發(fā)ERRγ表達(dá)。用內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)劑衣霉素等刺激肝細(xì)胞，誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上bZIP轉(zhuǎn)錄因子激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白6α(ATF6α)，可正向調(diào)節(jié)肝細(xì)胞中的ERRγ轉(zhuǎn)錄，通過與C-AMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白H(CREBH)啟動(dòng)子中的ERRγ反應(yīng)元件結(jié)合，直接調(diào)節(jié)CREBH基因表達(dá)以響應(yīng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[13]。

內(nèi)在的代謝需求和外部因素也可誘導(dǎo)ERRγ表達(dá)。在體細(xì)胞重編程過程中，為了滿足產(chǎn)生誘導(dǎo)性多功能干細(xì)胞(iPSC)的能量需求，糖酵解和氧化磷酸化增強(qiáng)以上調(diào)ERRγ表達(dá)。在胰島β細(xì)胞功能成熟過程中，ERRγ參與ATP生物合成、陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)、氧化磷酸化、電子轉(zhuǎn)運(yùn)及分泌相關(guān)的基因的調(diào)控過程，其表達(dá)亦顯著增強(qiáng)[14]。ERRγ在棕色脂肪組織(BAT)和白色脂肪組織(WAT)中選擇性表達(dá)，且在BAT中的表達(dá)較高，在寒冷環(huán)境下其表達(dá)上調(diào)可增強(qiáng)氧化代謝，產(chǎn)生熱量，維持體溫[15]。此外，作為代謝適應(yīng)性反應(yīng)的一部分，長(zhǎng)期耐力訓(xùn)練和急性運(yùn)動(dòng)均可誘導(dǎo)骨骼肌中ERRγ表達(dá)增加[16]。

1.2ERRγ的共調(diào)控因子 ERRγ的轉(zhuǎn)錄活性取決于不同組織中對(duì)細(xì)胞信號(hào)作出響應(yīng)的特異性共調(diào)控因子。PGC-1家族成員作為ERRγ的轉(zhuǎn)錄共激活因子能匯總不同代謝途徑中的能量和營(yíng)養(yǎng)信號(hào)。PGC-1α結(jié)構(gòu)N-末端L2序列與ERRγ二聚體LBD結(jié)構(gòu)域特異性結(jié)合，引起構(gòu)象改變，有利于活性轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的組裝[17]。同時(shí)，ERRγ也可反式激活PGC-1α啟動(dòng)子，之后PGC-1α共激活ERRγ。除共激活因子之外，共抑制因子也能調(diào)節(jié)ERRγ轉(zhuǎn)錄活性，且不同的共抑制因子可自動(dòng)調(diào)節(jié)ERRγ的轉(zhuǎn)錄。在肝臟中胰島素信號(hào)傳導(dǎo)下，ERRγ可誘導(dǎo)劑量敏感的性別反轉(zhuǎn)先天性腎上腺發(fā)育不良基因DAX-1和亮氨酸拉鏈蛋白(SMILE)中的轉(zhuǎn)錄共抑制因子小異二聚體伴侶(SHP)的表達(dá)，反過來競(jìng)爭(zhēng)性抑制PGC-1α轉(zhuǎn)錄活性下調(diào)ERRγ的表達(dá)[18，19]。轉(zhuǎn)錄輔助抑制因子140(RIP140)可以同時(shí)作為ERRγ的共抑制因子和共激活因子，其對(duì)ERRγ轉(zhuǎn)錄活性的作用取決于靶基因。RIP140可抑制雌激素反應(yīng)元件(ERE)或含有雌激素相關(guān)因子受體的ERRγ活性，同時(shí)可激活含有Sp1響應(yīng)因子的ERRγ轉(zhuǎn)錄活性[20]。此外，鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白3(GNL3L)中I結(jié)構(gòu)域可與ERRγ的AF2結(jié)構(gòu)域特異性結(jié)合，負(fù)向調(diào)節(jié)其轉(zhuǎn)錄活性。同時(shí)，GNL3L還可競(jìng)爭(zhēng)性抑制類固醇受體輔助激活因子(SRCs)對(duì)ERRγ的共激活作用[21]?？偟膩碇v，共抑制因子通過與共激活因子競(jìng)爭(zhēng)ERRγ上結(jié)合位點(diǎn)來抑制ERRγ轉(zhuǎn)錄。

1.3ERRγ 的翻譯后修飾 ERRγ的活性也由翻譯后修飾調(diào)節(jié)。例如，胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路PKB / Akt通過促進(jìn)ERRγ中DBD結(jié)構(gòu)上Ser-179的磷酸化，并與14-3-3蛋白相互作用引起ERRγ從細(xì)胞核移動(dòng)至細(xì)胞質(zhì)，抑制ERRγ的轉(zhuǎn)錄活性來減少肝糖異生[22]。對(duì)ERRγ配體中絲氨酸殘基上S317，S319位點(diǎn)進(jìn)行O-GlcNAc糖基化修飾，可使ERRγ蛋白結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，影響其誘導(dǎo)肝糖異生的能力[7]。細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)/ MAPK還可誘導(dǎo)ERRγ上Ser-57，Ser-81和Ser-219位點(diǎn)磷酸化，從而增加乳腺癌細(xì)胞中的ERRγ蛋白水平[23]。另外，ERRγ在Ser-45位點(diǎn)的磷酸化導(dǎo)致其在Lys-40位點(diǎn)的SUMO化，抑制了ERRγ轉(zhuǎn)錄活性。帕金森病相關(guān)基因(Parkin)通過促進(jìn)ERRγ泛素化和降解，限制單胺氧化酶(MAO)的表達(dá)，從而調(diào)控氧化應(yīng)激作用[24]。

總之，ERRγ的轉(zhuǎn)錄活性與不同的代謝信號(hào)的調(diào)節(jié)密切相關(guān)。ERRγ識(shí)別共調(diào)節(jié)因子和膜受體的能力決定了其作用的發(fā)揮。此外，翻譯后修飾通過改變ERRγ的穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)錄活性發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。因此，這種多管齊下的調(diào)控機(jī)制可以確保ERRγ能夠適應(yīng)不斷變化的代謝狀況。

2 ERRγ在生理和疾病中的作用

研究顯示，ERRγ是各組織中生長(zhǎng)因子和激素的關(guān)鍵調(diào)控因子，并與調(diào)節(jié)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝的多種關(guān)鍵酶相關(guān)，直接或間接調(diào)控不同代謝途徑的多個(gè)靶基因的表達(dá)以及酶的合成。

2.1葡萄糖穩(wěn)態(tài) ERRγ參與維持機(jī)體內(nèi)葡萄糖穩(wěn)態(tài)。ERRγ的活性異常能導(dǎo)致與Ⅱ型糖尿病相關(guān)的病理狀況發(fā)生。ERRγ在糖尿病小鼠的肝臟中表達(dá)顯著升高，加重血糖異常。ERRγ可誘導(dǎo)肝糖異生關(guān)鍵酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)的生成。在禁食狀態(tài)下，ERRγ激活肝臟葡萄糖異生反應(yīng)，在肝臟中的過度表達(dá)顯著誘導(dǎo)了糖異生基因的表達(dá)，導(dǎo)致血糖升高[25]。此外，ERRγ通過DAG-PKC途徑刺激肝臟胰島素信號(hào)傳導(dǎo)障礙。通過RNA干擾或特異性抑制劑GSK5182抑制肝臟ERRγ表達(dá)可顯著降低db/db和飲食誘導(dǎo)兩種小鼠模型的血糖水平，改善肝臟胰島素信號(hào)傳導(dǎo)[26]。這些研究結(jié)果顯示，ERRγ能夠提高肝臟胰島素信號(hào)敏感性，激活胰島β細(xì)胞的氧化磷酸化，影響葡萄糖刺激的胰島 素分泌(GSIS)，使糖尿病患者的血糖水平升高，胰島素抵抗作用增強(qiáng)。在β細(xì)胞成熟期間，ERRγ可上調(diào)GSIS相關(guān)線粒體基因表達(dá)如：Mdh1，Pcx，Cox6a2，Atp2a2，Ndufs2和Atp6v0a2。β細(xì)胞特異性ERRγ基因敲除小鼠模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示小鼠體內(nèi)胰島β細(xì)胞數(shù)量，胰島素含量和胰島大小與對(duì)照組都沒有明顯差異，其葡萄糖不耐受的狀況是由GSIS受到抑制造成的。進(jìn)一步的研究表明，ERRγ通過調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞能量代謝以響應(yīng)GSIS[27]。

2.2鐵、脂肪和酒精代謝 ERRγ在肝臟中的作用不限于葡萄糖代謝，也能鐵代謝中起調(diào)節(jié)作用。ERRγ可正向調(diào)節(jié)肝臟中鐵調(diào)素(hepcidin)的合成和分泌，維持鐵穩(wěn)態(tài)。鼠傷寒沙門氏菌感染后，刺激IL-6信號(hào)傳導(dǎo)，誘導(dǎo)肝臟ERRγ與鐵調(diào)素啟動(dòng)子的ERRE位點(diǎn)結(jié)合，誘導(dǎo)鐵調(diào)素轉(zhuǎn)錄增加，減少巨噬細(xì)胞鐵的釋放，導(dǎo)致肝臟和脾臟等組織中鐵缺乏，減少細(xì)菌的繁殖[11]。此外，在空腹時(shí)鐵調(diào)素的轉(zhuǎn)錄可受PGC-1α/CREBH這個(gè)糖異生信號(hào)途徑調(diào)控[28]，提示了ERRγ可能通過鐵調(diào)素將肝臟葡萄糖代謝與鐵代謝聯(lián)系起來。ERRγ除了在鐵代謝中的作用外，還參與脂質(zhì)和酒精代謝。在肝臟中，ERRγ誘導(dǎo)Lipin-1表達(dá)，催化磷脂酸轉(zhuǎn)化為甘油二酯(DAG)。 CB1誘導(dǎo)ERRγ表達(dá)并與膽汁酸合成限速酶膽固醇7α-羥化酶(CYP7A1)啟動(dòng)子中的ERRE結(jié)合誘導(dǎo)其表達(dá)，刺激肝臟中的膽汁酸合成，調(diào)節(jié)肝臟膽固醇代謝[29]。在酒精代謝過程中，ERRγ可與肝臟中細(xì)胞色素P450 2E1(CYP2E1)特異性結(jié)合，而后者是活性氧(ROS)生成關(guān)鍵酶，促使肝臟暴露在酒精中產(chǎn)生氧化應(yīng)激，最終導(dǎo)致酒精性肝損傷[30]。

2.3心臟 ERRγ參與ATP的生成以及維持細(xì)胞內(nèi)鈣的穩(wěn)態(tài)，這對(duì)保證心臟收縮功能非常重要。ERRγ能調(diào)節(jié)心臟中幾種與氨基酸，葡萄糖，脂肪酸和膽固醇的分解代謝有關(guān)的線粒體靶標(biāo)。ERRγ在心肌中上調(diào)脂肪酸氧化的相關(guān)基因的表達(dá)，包括脂肪酸結(jié)合蛋白3(Fabp3)，線粒體肌酸激酶(Ckmt2)，細(xì)胞色素C(Cycs)和ATP/ADP轉(zhuǎn)位子(Slc25a4/ANT1)，以維持心臟的正常功能[31]。此外，ERRγ是維持心臟和其他組織中的離子穩(wěn)態(tài)主要因子。ERRγ基因敲除小鼠K+動(dòng)態(tài)平衡改變，心臟節(jié)律被破壞，QT間期延長(zhǎng)，血清鉀水平升高，引起心律失常及相關(guān)綜合癥[32]。ERRγ在胎兒出生后心臟氧化代謝方式轉(zhuǎn)變中起著至關(guān)重要的作用。ERRγ基因敲除小鼠能量代謝轉(zhuǎn)變受到抑制，引起乳酸血癥，小鼠在出生72 h內(nèi)死亡，提示ERRγ對(duì)于心臟代謝活動(dòng)是不可或缺的。此外，ERRγ參與糖尿病心肌病的基礎(chǔ)代謝過程。db/db小鼠心臟中的ERRγ表達(dá)高于對(duì)照組小鼠，心肌細(xì)胞中的ERRγ過表達(dá)上調(diào)參與脂質(zhì)氧化基因的表達(dá)，促進(jìn)棕櫚酸酯氧化并誘導(dǎo)心肌肥大[33]。同時(shí)，ERRγ在血管鈣化中起介質(zhì)的作用。ERRγ在主動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞中的過表達(dá)激活BMP2信號(hào)傳導(dǎo)，上調(diào)成骨基因的表達(dá)，促進(jìn)血管鈣化。ERRγ不僅抑制BMP2誘導(dǎo)的成骨細(xì)胞分化，還抑制體內(nèi)異位骨形成。此外，ERRγ通過影響Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2(RUNX2)表達(dá)抑制雄性小鼠的骨形成[34]。

2.4骨骼肌 ERRγ在肌肉能量代謝、收縮功能和骨骼肌生長(zhǎng)中起重要作用。ERRγ誘導(dǎo)肌肉中的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A(VEGF A)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子1(FGF 1)以及肝臟中的FGF21，正向調(diào)節(jié)丙酮酸脫氫酶激酶同工酶4(PDK4)表達(dá)。在沒有PGC1α誘導(dǎo)的情況下，由于ERRγ的內(nèi)在轉(zhuǎn)錄活性，其異位表達(dá)可以明顯改善肌肉特異性PGC1α/ β雙敲除小鼠肌肉功能，誘導(dǎo)了線粒體生成、血管生成，提高抗氧化能力[35]。 肌肉特異性ERRγ基因敲除小鼠，骨骼肌細(xì)胞分化過程中ROS的產(chǎn)生和骨骼肌萎縮阻礙肌管成熟。在骨骼肌中ERRγ轉(zhuǎn)基因小鼠線粒體明顯增加，氧化能力改善，運(yùn)動(dòng)能力增強(qiáng)。相比之下，ERRγ基因敲除小鼠表現(xiàn)出脂肪酸攝取減少，脂肪酸氧化增強(qiáng)，提示ERRγ可以控制運(yùn)動(dòng)時(shí)肌肉的代謝反應(yīng)。在(I型)慢氧化肌纖維中ERRγ高度表達(dá)，在發(fā)生厭氧糖酵解的II型肌纖維中ERRγ的表達(dá)可促進(jìn)有氧轉(zhuǎn)化、血管生成和線粒體生物合成。I型肌纖維形成與AMPK和NR/ miRNA通路相關(guān)，ERRγ可激活miR-208b和miR-499并與AMPK協(xié)同作用，促使I型肌纖維生成。另外，在肥胖癥、糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化等疾病中ERRγ表達(dá)可改善骨骼肌缺血狀況。骨骼肌ERRγ的表達(dá)增強(qiáng)血管生成，促進(jìn)缺血性損傷期間的肌肉修復(fù)[36，37]。

2.5大腦 ERRγ是線粒體氧化磷酸化必不可缺的，這對(duì)于大腦神經(jīng)元的正常功能至關(guān)重要。ERRγ位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS) 神經(jīng)元細(xì)胞核中，在大腦中高度表達(dá)，免疫組織化結(jié)果顯示ERRγ普遍分布在嗅球，大腦，腦干和小腦等大腦區(qū)域中[38]。ERRγ對(duì)海馬中的成熟神經(jīng)元的代謝和學(xué)習(xí)/記能力憶至關(guān)重要，神經(jīng)元ERRγ敲除小鼠海馬CA1 區(qū)LTP下降，在Morris 水迷宮實(shí)驗(yàn)中顯示出明顯的空間學(xué)習(xí)能力和記憶缺陷[39]。ERRγ與ERRβ共同作用于下丘腦，調(diào)節(jié)機(jī)體能量平衡。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中ERRβ表達(dá)減少上調(diào)了ERRγ表達(dá)并同時(shí)降低神經(jīng)肽Y基因轉(zhuǎn)錄。這一變化增強(qiáng)了胰島素敏感性和全身能量代謝，提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的ERRβ / ERRγ比率對(duì)于能量平衡的重要性[40]。帕金森病主要發(fā)病機(jī)理為大腦中多巴胺能神經(jīng)元中線粒體功能障礙，研究顯示ERRγ特異性激動(dòng)劑GSK4716上調(diào)ERRγ表達(dá)，抑制模型神經(jīng)細(xì)胞調(diào)亡，糾正ATP水平和α-突觸核蛋白和CHOP的表達(dá)水平[24]。

2.6腫瘤 ERRγ與肝癌、乳腺癌、生殖系統(tǒng)腫瘤等代謝調(diào)控的器官及生殖內(nèi)分泌相關(guān)的腫瘤發(fā)病關(guān)系密切。ERRγ參與腫瘤能量代謝調(diào)控，與調(diào)控糖酵解過程的相關(guān)基因結(jié)合為腫瘤細(xì)胞快速生長(zhǎng)提供能量。此外，ERRγ還可通過非能量依賴性模式影響腫瘤的發(fā)展進(jìn)程，其對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的影響取決于其對(duì)下游靶基因的調(diào)控模式，不同腫瘤中其調(diào)控作用并不相同。在肝癌中，ERRγ能促使癌細(xì)胞增殖，通過siRNA技術(shù)或運(yùn)用ERRγ特異性抑制劑GSK5182抑制ERRγ表達(dá)可上調(diào)細(xì)胞周期蛋白激酶p21、p27表達(dá)，使細(xì)胞周期阻斷，減少因ERRγ表達(dá)帶來的肝癌細(xì)胞增殖[41]。研究顯示，ERRγ為人纖維蛋白原基因表達(dá)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，經(jīng)由CB1誘導(dǎo)上調(diào)ERRγ表達(dá)，增強(qiáng)纖維蛋白原基因(FGA、FGB、FGG)啟動(dòng)子活性，其過表達(dá)增加了人肝癌細(xì)胞系中的纖維蛋白原表達(dá)[42]。ERRγ在乳腺癌細(xì)胞雌激素信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮了重要作用。雌激素受體α(ERα)激活ERRγ表達(dá)，之后ERRγ可通過增強(qiáng)ER的轉(zhuǎn)錄活性與自身具有的轉(zhuǎn)錄活性相疊加，共同作用促進(jìn)ERE下游基因表達(dá)，提高乳腺癌細(xì)胞的增殖與遷移能力，促使癌癥發(fā)展轉(zhuǎn)移[43]。在子宮內(nèi)膜癌組織中，ERRγ表達(dá)明顯高于正常子宮內(nèi)膜組織，且與癌癥分期、癌細(xì)胞分化和子宮肌層浸潤(rùn)程度相關(guān)。其參與ERK/Akt信號(hào)通路調(diào)控，促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌 Ishikawa 細(xì)胞增殖，且ERRγ和PGC-1α可形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展[44]。與前幾種腫瘤不同，ERRγ在低分化前列腺癌細(xì)胞的細(xì)胞核中表達(dá)明顯下調(diào)，且和癌癥預(yù)后評(píng)分關(guān)系密切。研究結(jié)果提示，ERRγ作為雄激素受體的下游因子，其異位表達(dá)可阻滯細(xì)胞周期G1-S期轉(zhuǎn)換，誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯，同時(shí)抑制細(xì)胞有氧糖酵解，抑制腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤生長(zhǎng)[45]。

3 小結(jié)與展望

ERRγ作為雌激素相關(guān)受體亞家族成員之一，先前的研究主要集中于于內(nèi)源性配體的探索以及其在雌激素信號(hào)傳導(dǎo)中的作用。隨著研究的深入，提示ERRγ在機(jī)體多個(gè)代謝途徑中發(fā)揮重要作用。隨著組織特異表達(dá)ERRγ轉(zhuǎn)基因或ERRγ基因敲除小鼠應(yīng)用及合成配體的使用，增進(jìn)了我們對(duì)ERRγ在細(xì)胞功能中作用的理解。ERRγ已經(jīng)成為調(diào)節(jié)內(nèi)分泌和代謝功能的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。同時(shí)，由于ERRγ功能多樣化，其作用具有兩面性，ERRγ在不同組織中的雙重功能需進(jìn)行更深入的研究。此外，繼續(xù)尋找內(nèi)源性配體并開發(fā)合成具有選擇性靶向作用的ERRγ調(diào)節(jié)劑，始終是ERRγ研究的兩項(xiàng)關(guān)鍵挑戰(zhàn)。以ERRγ為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)將為預(yù)防和治療如心血管、肌肉、骨骼、腫瘤及代謝綜合征相關(guān)疾病提供了新的方向。