穴位埋線治療慢性蕁麻疹的網(wǎng)狀Meta分析

， ，

(1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)，湖北 武漢 430065；2.湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 針灸科，湖北 武漢 430022)

慢性蕁麻疹(Chronic urticaria,CU)是由于黏膜或皮膚上的血管擴(kuò)張、滲透性增加而出現(xiàn)的一種局限性水腫反應(yīng)，臨床上主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作性大小不等的風(fēng)團(tuán)伴瘙癢，伴或不伴有血管性水腫，病程大于6周[1～2]。據(jù)調(diào)查CU在人群中的患病率約為0.5 %～5 %不等，每年的新發(fā)病率約為1.4 %[2]。CU的發(fā)病原因和發(fā)表機(jī)制上不清楚，可能與內(nèi)源性或外源性的因素影響或激發(fā)人體自身的變態(tài)反應(yīng)、假變態(tài)反應(yīng)和自身反應(yīng)等有關(guān)。反復(fù)發(fā)作的瘙癢、疼痛會(huì)嚴(yán)重影響患者的睡眠、工作，從而導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量下降。臨床推薦使用第二代抗組胺藥作為治療CU的一線藥物，但藥物治療過(guò)程中常伴隨心臟毒性、嗜睡、頭暈、口干等副作用[1]，從而限制其臨床應(yīng)用。穴位埋線療法是用針具把羊腸線埋藏于穴位皮下組織肌層，產(chǎn)生對(duì)穴位的持久刺激以治療疾病的一種療法，臨床常用來(lái)治療CU并常取得良好療效[3]。雖然采用穴位埋線治療CU的臨床報(bào)道較多，但尚無(wú)研究對(duì)穴位埋線治療的療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，其次臨床上常將穴位埋線聯(lián)合抗組胺藥作為治療方案，但尚缺乏不同治療方案之間的比較性研究。本研究采用網(wǎng)狀Meta分析方法，比較多種穴位埋線的治療方案對(duì)CU的臨床療效，以期能為臨床選擇的最佳治療方案提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

利用計(jì)算機(jī)系統(tǒng)檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、CNKI、PubMed、EMbase、Cochrane Library，檢索時(shí)間為從建庫(kù)至2017年10月。中文檢索詞包括：慢性蕁麻疹、蕁麻疹、風(fēng)疹、癮疹、穴位埋線、埋線、羊腸線埋線。英文檢索詞包括：acupoint catgut embedding,catgut implantation at acupuncture point,catgut implantation at acupoint,Urticaria,Urticarias,chronic urticaria,Hives等。檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行，檢索詞并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行調(diào)整。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 文獻(xiàn)類(lèi)型

納入的文獻(xiàn)類(lèi)型均為隨機(jī)對(duì)照研究(RCT)。

1.2.2 研究對(duì)象

明確診斷為慢性蕁麻疹的患者，年齡、性別、病程等不限，診斷標(biāo)準(zhǔn)為《蕁麻疹診療指南(2007版)》[4]的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，或其他作者認(rèn)為合適的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.3 干預(yù)措施

納入的研究的干預(yù)措施必須符合以下標(biāo)準(zhǔn)：治療組為單用穴位埋線或穴位埋線聯(lián)合第二代抗組胺藥，對(duì)照組為單用第二代抗組胺藥或單用穴位埋線。依據(jù)《中國(guó)蕁麻疹診療指南(2014版)》[1]中對(duì)第二代抗組胺藥的介紹，納入的抗組胺藥物包括：氯雷他定、西替利嗪、依巴斯汀、非索非那定、咪唑斯汀、地氯雷他定等。干預(yù)措施不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究將被排除，比較不同穴位之間的治療方案將被排除。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo)

主要結(jié)局指標(biāo)為臨床總有效率及不良事件，療效評(píng)價(jià)的依據(jù)符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]中的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，或其他權(quán)威的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

2名研究者獨(dú)立對(duì)檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行閱讀，按照既定的納入以及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)。當(dāng)2名研究者的結(jié)論存在分歧時(shí)，則通過(guò)雙方討論以達(dá)成一致意見(jiàn)或由第3位研究者協(xié)助裁決。采用特別設(shè)計(jì)的資料提取表格對(duì)文獻(xiàn)信息進(jìn)行提取，每篇文獻(xiàn)提取的信息包括：第一作者姓名、發(fā)表年份、每組患者的基線特征(年齡、性別比、病程時(shí)間)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療和對(duì)照組的干預(yù)特征(穴位埋線的頻率、藥物服用的劑量和頻率、治療周期)、療效評(píng)價(jià)的時(shí)間、療效評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)及任何報(bào)告的不良事件。

1.4 納入研究的偏倚評(píng)估

采用Cochranes推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[6]對(duì)納入的所有RCT進(jìn)行評(píng)估，評(píng)估的內(nèi)容主要包括隨機(jī)方法、分配隱藏、參與者盲法、評(píng)價(jià)者盲法、不完整報(bào)道、選擇性報(bào)道、其他偏倚等7個(gè)方面，根據(jù)《Cochrane評(píng)價(jià)手冊(cè)5.10》[7]分別對(duì)上述7項(xiàng)做出“高風(fēng)險(xiǎn)”“低風(fēng)險(xiǎn)”“不清楚”的判斷，并提供相關(guān)判斷依據(jù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析共分為兩步：第一步，運(yùn)用Review Manager 5.3統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件[8]對(duì)納入的研究進(jìn)行直接比較的Meta分析。選擇比值比(Oddsratio，OR)作為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)算其95 %的可信區(qū)間(Cl)，取P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。合并分析時(shí)將對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢測(cè)，以Ⅰ2代表異質(zhì)性的大小，若Ⅰ2<50 %說(shuō)明研究之間異質(zhì)性低，則采用固定效應(yīng)模型(fixed effects model)進(jìn)行合并分析；若Ⅰ2≥50 %說(shuō)明研究之間異質(zhì)性高，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型(random effects model)進(jìn)行合并分析，并采用分層分析探索異質(zhì)性因素。第二步，排除臨床異質(zhì)性后，通過(guò)使用STATA 14.0統(tǒng)計(jì)軟件[9]對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行網(wǎng)狀meta分析，對(duì)不同治療方案的療效進(jìn)行直接和間接的比較。制作網(wǎng)狀Meta分析證據(jù)關(guān)系圖呈現(xiàn)不同治療方案之間的關(guān)系；基通過(guò)Mvmeta[10]命令實(shí)現(xiàn)二分類(lèi)結(jié)局的間接比較；通過(guò)不一致因子(IF值)判斷閉合環(huán)內(nèi)直接比較和間接比較的一致性，IF值95 %CI的區(qū)間范圍包括0時(shí)，說(shuō)明直接證據(jù)和間接證據(jù)非常一致[11]；當(dāng)總結(jié)網(wǎng)狀Meta分析的有效性排名結(jié)果時(shí)，采用累積排名曲線(SUCRA)判斷最佳治療方案的概率，SUCRA曲線表面越多，最佳治療的概率越高[10,11]；通過(guò)繪制漏斗圖識(shí)別干預(yù)網(wǎng)狀中是否存在小樣本效應(yīng)的證據(jù)。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果

初步共檢索到334篇文獻(xiàn)，經(jīng)過(guò)篩選后最終納入的研究文獻(xiàn)數(shù)量為15篇[12～26]，全部為中文文獻(xiàn)，具體文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)特征

納入的15個(gè)研究共計(jì)1186例慢性蕁麻疹的患者，樣本量60例～144例；組間的患者年齡、性別比、病程等基線資料均衡可比。納入的研究中12篇[12～23]為二臂試驗(yàn),3篇[24～26]為三臂試驗(yàn)。6個(gè)研究[12～16,23]采用《蕁麻疹診療指南(2007版)》作為診斷指標(biāo)、3個(gè)研究[19,20,25]采用《臨床皮膚病學(xué)》為診斷指標(biāo)、3個(gè)研究[21,24,26]采用《安德魯斯臨床皮膚病學(xué)》為診斷指標(biāo)，3個(gè)研究[17,18,22]采用自定義的診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有文獻(xiàn)均涉及穴位埋線、穴位埋線+氯雷他定、穴位埋線+咪唑斯汀、穴位埋線+西替利嗪、穴位埋線+依匹斯汀、氯雷他定、咪唑斯汀、西替利嗪、依匹斯汀9種干預(yù)措施。穴位埋線的治療頻率為10 d～20 d/次，共治療2次～8次，治療時(shí)間從4周～60 d；第二代抗組胺藥的服用劑量多為10 mg/次，頻率為1次/d,治療時(shí)間從4周～60 d。5個(gè)研究[12,14,16,18,23]采用《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》作為療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，10個(gè)研究[13,14,15,17,19～22,24～26]采用《療效判斷的四級(jí)評(píng)分》作為療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。10個(gè)研究未報(bào)道是否發(fā)生不良事件，2個(gè)研究[19,23]中沒(méi)有發(fā)生不良事件，3個(gè)研究[16,24,26]中發(fā)生不良事件，但停止治療后都自行緩解。納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征

續(xù)表

表1 納入研究的基本特征

2.3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

納入的15個(gè)研究存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)。隨機(jī)方法中有5個(gè)研究[15,16,19,20,23]為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，4個(gè)沒(méi)有報(bào)告隨機(jī)的方法，6個(gè)研究[12,13,17,21,24,26]為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。除了1個(gè)研究[16]之外,其他研究沒(méi)有說(shuō)明分配隱藏細(xì)節(jié)。所有的研究均未報(bào)道是否對(duì)參與者實(shí)施盲法，治療方案設(shè)置干預(yù)措施均難以實(shí)施盲法，因此為高風(fēng)險(xiǎn)；所有的研究均未報(bào)道是否對(duì)測(cè)量者施盲、均未發(fā)表研究方案；2個(gè)研究有患者脫失，但作者并未進(jìn)行相應(yīng)處理，故為高風(fēng)險(xiǎn)。納入研究的偏倚評(píng)估見(jiàn)表2。

表2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表

續(xù)表

表2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

圖2 干預(yù)措施的網(wǎng)狀證據(jù)圖

2.4 直接比較Meta分析結(jié)果

總有效率的Meta分析結(jié)果顯示：?jiǎn)斡醚ㄎ宦窬€與口服西替利嗪、咪唑斯汀、氯雷他定相比，總有效率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；穴位埋線聯(lián)合氯雷他定與單用氯雷他定相比，總有效率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；穴位埋線聯(lián)合咪唑斯汀與單用咪唑斯汀相比，總有效率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；穴位埋線聯(lián)合西替利嗪與單用西替利嗪相比，總有效率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；穴位埋線聯(lián)合依匹斯汀與單用依匹斯汀相比，總有效率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；直接比較Meta分析結(jié)果見(jiàn)表3。

圖3 一致性檢測(cè)圖

表3 直接比較Meta分析結(jié)果

2.5 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.5.1 網(wǎng)狀證據(jù)圖

多種干預(yù)措施治療慢性蕁麻疹的總有效率總體上體現(xiàn)為以穴位埋線為中心，6個(gè)干預(yù)節(jié)點(diǎn)的星形結(jié)構(gòu)，共形成2個(gè)三角形閉合環(huán)：穴位埋線-咪唑斯汀-穴位埋線聯(lián)合咪唑斯汀、穴位埋線-氯雷他定-穴位埋線聯(lián)合氯雷他定。朱金鴿等的治療方案(穴位埋線聯(lián)合依匹斯汀VS依匹斯汀)因未能與其他研究形成網(wǎng)狀，無(wú)法進(jìn)行網(wǎng)狀分析，故最終納入網(wǎng)狀Meta分析的干預(yù)措施為7種。干預(yù)措施的網(wǎng)狀證據(jù)圖見(jiàn)圖2。

2.5.2 直接比較和間接比較的一致性檢測(cè)

慢性蕁麻疹總有效率網(wǎng)狀分析涉及2個(gè)閉合環(huán)，一致性檢驗(yàn)結(jié)果顯示2個(gè)環(huán)的不一致因子(IF值)的95 %CI的區(qū)間的下限均包括0，說(shuō)明直接證據(jù)和間接證據(jù)的一致性。一致性檢測(cè)圖見(jiàn)圖3。

2.5.3 小樣本效應(yīng)

漏斗圖檢測(cè)顯示大部分散點(diǎn)位于漏斗圖上方，均勻分布于指示線兩側(cè)，提示發(fā)表偏倚較小，但仍有1個(gè)散點(diǎn)位于漏斗圖底部，說(shuō)明還存在小樣本效應(yīng)，見(jiàn)圖4。

圖4 小樣本效應(yīng)檢測(cè)(A:穴位埋線；B:氯雷他定；C:穴位埋線聯(lián)合西替利嗪；D:西替利嗪；E:穴位埋線聯(lián)合咪唑斯?。籉:咪唑斯??；G:穴位埋線聯(lián)合氯雷他定)

2.5.4 總有效率的網(wǎng)狀Meta分析

15個(gè)研究均報(bào)告了總有效率，網(wǎng)狀Meta分析的結(jié)果顯示：穴位埋線聯(lián)合咪唑斯汀的總有效率優(yōu)于穴位埋線、氯雷他定、西替利嗪、咪唑斯汀、穴位埋線聯(lián)合西替利嗪，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；穴位埋線聯(lián)合氯雷他定的總有效率優(yōu)于咪唑斯汀、西替利嗪、氯雷他定、穴位埋線，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；穴位埋線聯(lián)合西替利嗪的總有效率優(yōu)于西替利嗪，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其他不同療法之間的總有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5.5 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果的累積概率排名

當(dāng)同時(shí)比較7種治療方案時(shí)，治療慢性蕁麻疹的治療措施的累積概率(SUCRA)排序從大到小的為穴位埋線聯(lián)合咪唑斯汀(93.50 %)>穴位埋線聯(lián)合氯雷他定(88.50 %)>穴位埋線(54.90 %)>氯雷他定(40.20 %)>穴位埋線聯(lián)合西替利嗪(39.70 %)>咪唑斯汀(28.50 %)>西替利嗪(4.8 %)，因此穴位埋線聯(lián)合咪唑斯汀可能是治療慢性蕁麻疹的最佳治療方案。累積概率排名見(jiàn)圖5。

2.6 不良事件

3個(gè)研究中發(fā)生了不良事件，其中單用穴位埋線組出現(xiàn)1例腹部結(jié)節(jié)患者，治療后自行吸收；單用西替利嗪出現(xiàn)2例頭暈、惡心患者；單用咪唑斯汀組出現(xiàn)16例嗜睡患者，12例全身乏力患者，4例頭暈患者；穴位埋線聯(lián)合咪唑斯汀組共出現(xiàn)6例口干、困倦患者,2例乏力患者，2例頭昏1患者，上述不良事件均未行特殊處理，停藥后自行緩解。

圖5 干預(yù)措施的累積概率圖

3 討 論

慢性蕁麻疹是最常見(jiàn)的皮膚科疾病之一，由于其具有瘙癢劇烈、反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，對(duì)患者的生活質(zhì)量造成了嚴(yán)重影響。臨床常用抗組胺藥物作為治療CU的一線療法，但停藥后常復(fù)發(fā)，而長(zhǎng)期服藥，患者容易出現(xiàn)耐藥性，并且長(zhǎng)期服藥出現(xiàn)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。因此臨床常配合中醫(yī)療法以提高臨床療效，減輕藥物不良反應(yīng)，其中穴位埋線是臨床常用的方法之一。現(xiàn)代研究表明，穴位埋線可以調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)P物質(zhì)、外周血白介素、腫瘤壞死因子等多種炎性因子，從而改善機(jī)體的免疫功能以治療相關(guān)疾病[27,28]。

采用直接比較Meta分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)了9種臨床研究中出現(xiàn)的治療方法的臨床總有效率，包括單用穴位埋線、穴位埋線聯(lián)合抗組胺藥、單用抗組胺藥三種治療組合，結(jié)果顯示：?jiǎn)斡醚ㄎ宦窬€與單用抗組胺藥物的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而穴位埋線聯(lián)合抗組胺藥的總有效率優(yōu)于單用抗組胺藥。進(jìn)一步采用網(wǎng)狀Meta分析對(duì)7種治療方案的總有效率進(jìn)行間接比較，研究結(jié)果表明，最佳治療方案的概率從大到小依次為穴位埋線聯(lián)合咪唑斯汀、穴位埋線聯(lián)合氯雷他定、穴位埋線、氯雷他定、穴位埋線聯(lián)合西替利嗪、咪唑斯汀、西替利嗪。不良事件的評(píng)價(jià)結(jié)果表明，使用咪唑斯汀出現(xiàn)不良反應(yīng)的可能性較高，但均為輕度不良反應(yīng)，無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生，使用穴位埋線可能出現(xiàn)皮膚結(jié)節(jié)。

本研究具有以下局限性：①納入文獻(xiàn)質(zhì)量普遍低下，大部分未詳細(xì)描述隨機(jī)方法，未使用盲法和分配隱藏，因此研究結(jié)果可能存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)；②納入的研究樣本量較小，研究結(jié)果存在小樣本效應(yīng)；③大多數(shù)研究未規(guī)范報(bào)道不良事件，因此無(wú)法對(duì)所有干預(yù)措施的安全性進(jìn)行全面、客觀的評(píng)價(jià)。綜上，臨床研究者在應(yīng)用研究結(jié)論時(shí)需要考慮其局限性，謹(jǐn)慎選擇。

4 結(jié) 論

直接比較Meta分析結(jié)果表明，穴位埋線聯(lián)合抗組胺藥的臨床總有效率優(yōu)于單用抗組胺藥，網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果表明，穴位埋線聯(lián)合咪唑斯汀可能是臨床治療慢性蕁麻疹的最優(yōu)方法，但使用咪唑斯汀的不良事件發(fā)生率較高，臨床醫(yī)師應(yīng)結(jié)合患者情況謹(jǐn)慎使用。但本研究納入的文獻(xiàn)質(zhì)量低下，樣本量小，未來(lái)應(yīng)設(shè)計(jì)高質(zhì)量的臨床研究以進(jìn)一步驗(yàn)證研究結(jié)論。