非甾體抗炎藥在預(yù)防胃癌中的研究進(jìn)展

高宇飛，張臘紅，方家恒，李國熊

(杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科，浙江 杭州 310015)

胃癌(gastric cancer, GC)是全球常見的惡性腫瘤，據(jù)國際癌癥研究機構(gòu)發(fā)布的全球癌癥患病現(xiàn)狀調(diào)查，2012年中國GC發(fā)病例數(shù)占全球GC發(fā)病例數(shù)的42.6%，其死亡率(45.0%)居第六位[1]。NSAIDs作為環(huán)氧化酶抑制劑對GC、前列腺癌、結(jié)腸癌等多種癌癥具有預(yù)防的效果，本文主要就NSAIDs預(yù)防GC的現(xiàn)狀、作用機制及其與胃黏膜血清學(xué)活檢指標(biāo)相關(guān)性作一綜述。

1 患者的一般情況與GC的關(guān)系

GC的發(fā)生是一個多因素參與、多階段發(fā)展的復(fù)雜致病過程，不同患者因年齡、性別、生活習(xí)慣、身體狀況，及有無長期服藥史等情況的不同，其GC發(fā)病的風(fēng)險不盡相同。劉林波等[2]回顧分析了598 例原發(fā)性GC患者的臨床資料，統(tǒng)計分析了各年齡段患者GC的發(fā)病情況，發(fā)現(xiàn)發(fā)病年齡>40歲(中、老年組)的GC患者占90.5%，顯著高于≤40歲的患者(青年組)；GC發(fā)病率隨著年齡的增長而升高。Wang等[3]分析了525例消化科門診病例，對其性別、婚姻狀況、文化程度、居住區(qū)域、吸煙、飲酒狀況、BMI、有無幽門螺桿菌(H.pylori)感染及有無糖尿病史共9項因素進(jìn)行統(tǒng)計分析后發(fā)現(xiàn)，文化程度低于學(xué)士學(xué)位、每日吸煙20支以上、長期飲酒的患者更易罹患GC，若每周規(guī)律服用阿司匹林≥7片(OR=0.56, 95%CI: 0.32～0.96，P=0.03)、持續(xù)服用10年以上(OR=0.60, 95%CI: 0.47～0.67，P<0.05)可減少GC的發(fā)病率，這表明長期服用一定劑量的阿司匹林可能會降低GC的發(fā)生率。

2 NSAIDs預(yù)防GC的研究現(xiàn)狀

2.1 NSAIDs對胃癌前病變的影響 E-鈣黏蛋白(cadherin)基因(CDH1基因)是一種抑癌基因，而CDH1甲基化是預(yù)測GC的獨立指標(biāo)，Michigami等[4]對74例慢性萎縮性胃炎(chronic atrophic gastritis, CAG)患者進(jìn)行研究，研究組為規(guī)律口服阿司匹林3年以上的CAG患者，對照組為未曾服用阿司匹林的CAG患者。測定兩組患者胃活檢標(biāo)本中CDH1甲基化水平發(fā)現(xiàn)，規(guī)律服用阿司匹林患者的CDH1甲基化水平較對照組顯著降低(OR=0.15，95%CI:0.06～0.41，P=0.0002)，表明規(guī)律服用阿司匹林有可能降低CAG患者GC的發(fā)病率，對GC具有預(yù)防的效果。

2.2 NSAIDs的用藥劑量和持續(xù)時間 近年來有研究表明[5]，持續(xù)服用阿司匹林的患者2年內(nèi)罹患GC的風(fēng)險下降了11%，間接證明了阿司匹林或許能減少GC的發(fā)生。早年已有學(xué)者初步研究[6]發(fā)現(xiàn)，每周至少服用阿司匹林2次，服用超過1個月的患者，罹患胃腺癌的風(fēng)險下降了30%。近年來Kong等[7]對21例規(guī)律口服阿司匹林的CAG患者進(jìn)行研究，服藥的劑量均小于200 mg/次，按頻次分組為1-30次/月、>30次/月，按持續(xù)時間分組為≤1年，2～5年，6～9年、> 10年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)規(guī)律服用阿司匹林<200 mg/次，>30次/月，持續(xù)2～5年可顯著減少罹患GC的風(fēng)險；Kim等[8]在2004年至2010年間，對3907名規(guī)律服用阿司匹林的患者及7808名不服用阿司匹林的患者進(jìn)行隨訪，隨訪患者的服藥劑量均為100 mg/日，按持續(xù)時間分組為：0.5～1.0年組、1.1～2.0年組、2.1～3.0年組、> 3.0年組，隨訪時間中位數(shù)為6.4年，結(jié)果顯示：隨訪期間共有117例患者診斷為GC，其中31例規(guī)律口服阿司匹林，86例未曾服用阿司匹林；規(guī)律服用阿司匹林、持續(xù)3年以上可顯著降低GC的發(fā)病率。

3 NSAIDs預(yù)防胃癌可能的機制

3.1 環(huán)氧化酶(cyclooxygenase, COX)依賴的抗腫瘤機制

3.1.1 抑制前列腺素(prostaglandin, PG)合成 NSAIDs主要通過抑制PG合成過程中的關(guān)鍵酶——COX來發(fā)揮其抗腫瘤作用：NSAIDs可減少COX來源的PGE2的合成，而PGE2與GC的發(fā)生關(guān)系密切。其可能的機制有：第一，Echizen等[9]研究發(fā)現(xiàn)，TLR/MyD88通路和COX-2/PGE2途徑相互作用，是影響腫瘤局部微環(huán)境形成的關(guān)鍵因素，而NSAIDs通過抑制COX-2從而減少PGE2的同時可干擾TLR/MyD88通路和COX-2/PGE2途徑的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而起到抗腫瘤作用。第二，PGE2可抑制巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞的活性，減少腫瘤壞死因子-α、干擾素-γ、白細(xì)胞介素-1等淋巴因子的產(chǎn)生，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長。第三，在腫瘤生長的早期，PGE2可增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cyclic Adenosine-3’,5’-monophosphate, cAMP)的產(chǎn)生，抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡。第四，APC、ras、p52等基因突變可導(dǎo)致COX-2水平顯著升高，PGE2合成增加，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖，而NSAIDs減少PGE2的合成，抑制腫瘤細(xì)胞的生長。

3.1.2 抑制新生血管的形成 血管形成在GC的發(fā)生發(fā)展中十分重要，COX-2能促進(jìn)血管增殖，其可能的機制有：第一，COX-2可通過整合素avβ3促使血管生成，Dormond等[10]研究發(fā)現(xiàn)NSAIDs可抑制內(nèi)皮細(xì)胞COX-2的表達(dá)，降低整合素avβ3的活性，抑制纖維母細(xì)胞生長因子-2誘導(dǎo)的腫瘤血管形成。第二，研究發(fā)現(xiàn)COX-2可促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的合成，從而促進(jìn)腫瘤血管的生成。有研究發(fā)現(xiàn)[11]，腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)的MMP-2在RIP1-Tag2小鼠中被敲除后，其腫瘤血管減少。第三，COX-2可誘導(dǎo)VEGF、bFGF等血管生成因子的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤新生血管的合成。

3.2 非COX依賴的抗腫瘤機制

3.2.1 調(diào)節(jié)促癌和抑癌基因的表達(dá) NSAIDs抑制腫瘤細(xì)胞的生長并不完全依賴COX-2途徑。β-連環(huán)蛋白(β-catenin)是調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附的重要因素，APC基因作為一種抑癌基因，可通過調(diào)節(jié)β-catenin而影響細(xì)胞的黏附功能。若APC基因發(fā)生突變，則β-catenin將與APC基因解離，激活促癌基因c-myc、cyclinD10的表達(dá)，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的生長。Liggett等[12]研究發(fā)現(xiàn)NSAIDs可下調(diào)β-catenin水平，降低轉(zhuǎn)移蛋白復(fù)合體Smad2 / 3活性，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖與黏附能力，抑制腫瘤的生長。Akrami等[13]研究了NSAIDs在人胃癌細(xì)胞株(AGS)中潛在的抗腫瘤作用，發(fā)現(xiàn)p53基因具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的功能；NSAIDs可上調(diào)p53基因的表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。

3.2.2 活性氧類(ROS)生成 Jeong等[14]發(fā)現(xiàn) NSAIDs可通過促進(jìn)ROS的生成來發(fā)揮抗癌作用。NSAIDs可誘導(dǎo)快速生成細(xì)胞內(nèi)ROS，而ROS介導(dǎo)核因子-κB(NF-κB)、轉(zhuǎn)錄因子3(activating transcription factor 3, ATF3)的激活和DNA損傷在誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡中均起到重要作用。

4 NSAIDs對胃粘膜血清學(xué)活檢指標(biāo)的影響

胃粘膜血清學(xué)活檢包括血清胃蛋白酶原Ⅰ(pepsinogenⅠ, PGⅠ)、PGⅡ、胃泌素17(gastrin 17, G17)。上述三個指標(biāo)的動態(tài)變化與不同部位胃粘膜的分泌狀態(tài)、功能變化及感染情況密切相關(guān)，因此通過檢測和觀察，可用于評估胃粘膜功能狀態(tài)[15]。PG的測定更有助于對GC高風(fēng)險人群的篩查：在日本，萎縮性胃炎的診斷臨界值以及GC高危人群的篩查標(biāo)準(zhǔn)是PGⅠ濃度≤70 ng/mL且PGⅠ/PGⅡ≤3.0；在我國，此標(biāo)準(zhǔn)則為PGⅠ濃度≤70 ng/mL且PGⅠ/PGⅡ≤7.0。Eybpoosh等[16]研究發(fā)現(xiàn)，同時檢測血清抗Hp抗體、PGⅠ、PGⅡ更有助于預(yù)測GC的風(fēng)險。與三項均陰性相比，單PGⅠ低(OR=2.6)、PGⅠ且PGⅠ/PGⅡ低(OR=3.6)、Hp陽性且PGⅠ低(OR=5.0)、Hp陽性且PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ均低(OR=10.48)患者罹患GC的風(fēng)險依次升高，說明抗Hp抗體聯(lián)合胃粘膜血清學(xué)活檢更能預(yù)測GC。

在劉雋等[17]的研究中，共納入200例規(guī)律口服阿司匹林0.1 g/日，持續(xù)6個月以上的患者，根據(jù)有無上腹部不適、疼痛、反酸、噯氣、消化道出血癥狀，分為癥狀組(119例)和無癥狀組(81例)，另選取20例1年內(nèi)未曾口服阿司匹林的健康者作為對照組，用ELISA法測定其血清PGⅠ，PG Ⅱ和G17水平，結(jié)果顯示：無論癥狀出現(xiàn)與否，服用阿司匹林患者的PGⅠ、PG Ⅱ和G17水平均顯著高于未曾口服阿司匹林的健康者(P<0.05)；癥狀組患者的PGⅠ、PG Ⅱ水平較無癥狀組升高更明顯。宋斌等[18]對441例長期就診的冠心病患者進(jìn)行了隨訪研究，將其中224例長期規(guī)律服用阿司匹林的患者為研究組，217例不規(guī)律服用阿司匹林的患者為對照組；在原阿司匹林劑量基礎(chǔ)上，均加用阿司匹林25 mg/日，連續(xù)口服6個月，測定兩組患者加劑量前后的胃粘膜血清學(xué)指標(biāo)水平，結(jié)果顯示：研究組PGⅡ水平由7.34±4.73 ng/mL升至15.37±8.64 ng/mL，G17水平由5.53±6.96 ng/mL升至8.58±13.42 ng/mL，均明顯高于對照組(P<0.05)，提示服用阿司匹林的持續(xù)時間、總劑量與胃粘膜的功能相關(guān)。

5 展望

目前已有諸多研究發(fā)現(xiàn)，規(guī)律服用NSAIDs可影響胃粘膜的功能狀態(tài)，但NSAIDs與胃癌前病變患者的胃血清學(xué)活檢指標(biāo)之間的相關(guān)關(guān)系仍有待進(jìn)一步研究探討，臨床上仍需更多更好的統(tǒng)計研究，為NSAIDs預(yù)防GC的具體服藥方案提供依據(jù)。