老年人潛在不適當(dāng)用藥Beers標(biāo)準(zhǔn)2019修訂版解讀

閆雪蓮，劉曉紅，張波

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院，a 藥劑科，b 老年醫(yī)學(xué)科，北京 100730)

2019年1月29日，AGS再次更新了老年人潛在不適當(dāng)用藥Beers標(biāo)準(zhǔn)[1]，新版標(biāo)準(zhǔn)仍然包括5部分內(nèi)容：老年人潛在不適當(dāng)用藥、老年人疾病或老年綜合征相關(guān)的潛在不適當(dāng)用藥、老年人慎用藥物、老年人應(yīng)避免的聯(lián)合用藥及需要根據(jù)腎功能調(diào)整劑量的藥物。與2015版內(nèi)容相比，新版也進(jìn)行了藥物的增加、刪減及調(diào)整。本文針對(duì)2019版中部分調(diào)整內(nèi)容及重點(diǎn)藥物進(jìn)行解讀，并對(duì)如何正確使用Beers標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行說明。

1 新型口服抗凝藥物(new oral anticoagulant，NOAC)

鑒于胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)，除達(dá)比加群酯外，≥75歲靜脈血栓或心房顫動(dòng)患者也應(yīng)慎用利伐沙班。與傳統(tǒng)口服抗凝藥華法林相比，NOAC具有藥代動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、可固定劑量使用、無須頻繁監(jiān)測(cè)凝血功能、與藥物-食物相互作用少等優(yōu)勢(shì)，能夠提高用藥依從性，預(yù)防卒中或栓塞性事件的效果不遜于華法林，近年來已經(jīng)廣泛用于老年患者抗凝治療。但由于老年患者共病及多重用藥普遍，藥代動(dòng)力學(xué)改變，增加了出血風(fēng)險(xiǎn)。Meta分析顯示，≥75歲患者使用達(dá)比加群酯150 mg (1天2次)的嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)高于華法林，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；達(dá)比加群酯110 mg (1天2次)組的嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)與華法林組相似。然而，達(dá)比加群酯150 mg或110 mg(1天2次)的胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)均顯著高于華法林[2]。ROCKET AF研究表明，≥75歲心房顫動(dòng)患者使用利伐沙班(20 mg ，1天1次或15 mg，1天1次)的胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)顯著高于華法林[3]。一項(xiàng)臺(tái)灣研究為亞洲高齡心房顫動(dòng)患者使用低劑量利伐沙班提供了一定的證據(jù)支持，≥85歲心房顫動(dòng)患者使用低劑量利伐沙班(10 mg，1天1次或15 mg，1天1次)的全因死亡率及心血管疾病死亡率顯著低于華法林，顱內(nèi)出血及胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)略低于華法林，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[4]。針對(duì)中國大陸老年患者，仍需要更多高質(zhì)量研究來評(píng)價(jià)低劑量NOAC的療效及安全性。為高齡患者選擇抗凝藥物時(shí)，建議綜合考慮療效與安全性、患者依從性、服藥可行性(如管飼患者需要將藥物研碎后給藥，達(dá)比加群酯膠囊不可打開，而華法林及利伐沙班可以研碎)等多方面因素。

2 阿司匹林用于一級(jí)預(yù)防

對(duì)于≥70歲的老年人，慎用阿司匹林進(jìn)行心血管疾病及結(jié)直腸癌的一級(jí)預(yù)防。阿司匹林在老年人群中的一級(jí)預(yù)防地位已經(jīng)被動(dòng)搖，ARRIVE研究表明心血管危險(xiǎn)評(píng)級(jí)處于中危級(jí)別的中老年人服用阿司匹林一級(jí)預(yù)防并無顯著獲益。阿司匹林能夠降低首次非致命性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)，但同時(shí)也增加了出血風(fēng)險(xiǎn)。阿司匹林在用于一級(jí)預(yù)防時(shí)，需要仔細(xì)權(quán)衡獲益和風(fēng)險(xiǎn)、患者偏好、成本等因素，用藥前需要與患者進(jìn)行充分溝通[5]。

老年人是心腦血管疾病高發(fā)人群，有效的二級(jí)預(yù)防措施極其重要，然而，末期老年患者共病情況普遍，且治療上常存在矛盾，尤其是抗血小板藥物的使用與出血風(fēng)險(xiǎn)。已有調(diào)查[6]顯示，末期老年患者因?yàn)槌鲅L(fēng)險(xiǎn)高或有活動(dòng)性出血，抗血小板藥物二級(jí)預(yù)防使用率僅為52.1%。老年人功能狀態(tài)及預(yù)期生存期是否也影響抗血小板藥物二級(jí)預(yù)防使用仍需高質(zhì)量研究進(jìn)一步證實(shí)。

3 H2受體拮抗劑

鑒于H2受體拮抗劑對(duì)癡呆及認(rèn)知功能受損老年人的危害較小，新版標(biāo)準(zhǔn)將其刪除。癡呆患者的預(yù)期生存時(shí)間較長，胃食管反流等酸相關(guān)癥狀嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量，需要長期抑酸治療。自2015版Beers標(biāo)準(zhǔn)開始，一直強(qiáng)調(diào)非消化性潰瘍高風(fēng)險(xiǎn)老年人避免長期使用質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)，因其增加難辨梭菌感染及骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)，因此H2受體拮抗劑可作為針對(duì)癡呆老年患者的胃食管反流等酸相關(guān)癥狀的長期有效的抑酸藥物。H2受體拮抗劑有一定的中樞神經(jīng)不良反應(yīng)，可與PPIs交替使用。

4 帕金森病患者使用抗精神病藥物

允許帕金森病患者使用喹硫平、氯氮平、阿立哌唑及匹莫范色林(pimavanserin)。新版標(biāo)準(zhǔn)增加了允許使用以上抗精神病藥用于帕金森病患者的循證依據(jù)。老年人是帕金森病的高發(fā)人群，部分患者常伴有認(rèn)知功能下降、抑郁、易激惹、幻覺等高級(jí)神經(jīng)中樞障礙癥狀，即所謂帕金森精神癥(PDP)。多巴胺是治療帕金森病的主要神經(jīng)遞質(zhì)，而抗精神病藥大多為多巴胺受體拮抗劑，導(dǎo)致病情加重，故大多數(shù)抗精神病藥不適用于治療帕金森精神癥。匹莫范色林于2016年經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市，用于治療帕金森病相關(guān)的幻覺和妄想等精神病癥狀，是選擇性靶向5-HT2A受體的反向激動(dòng)劑，非多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)類似物，理論上不會(huì)影響多巴胺功能。研究表明匹莫范色林及氯氮平較少加重帕金森病情，喹硫平與氯氮平療效相近[7]。匹莫范色林在中國尚未批準(zhǔn)上市，而氯氮平有粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)，可首先考慮喹硫平治療老年P(guān)DP患者。

5 慎用可能引起低鈉血癥的藥物

慎用卡馬西平、奧卡西平、利尿劑、米氮平、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)、5-羥色胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)、三環(huán)類抗抑郁藥(TCA)及曲馬多。與2015版標(biāo)準(zhǔn)相比，增加了曲馬多，這些藥物可能引起或加重低鈉血癥，用藥期間需監(jiān)測(cè)血鈉水平。老年人由于衰老(攝入減少、腎上腺皮質(zhì)功能減退等)、疾病(肺部感染、抗利尿激素分泌異常綜合征等)等因素容易導(dǎo)致低鈉血癥，以上藥物使得低鈉原因更加復(fù)雜，因此建議查血鈉水平及評(píng)估用藥利弊后，再謹(jǐn)慎用藥。

6 心力衰竭用藥

對(duì)于射血分?jǐn)?shù)低的心力衰竭患者，避免使用非二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑；對(duì)于無癥狀心力衰竭患者，慎用非甾體抗炎藥、COX-2抑制劑、噻唑烷二酮類及決奈達(dá)隆，而對(duì)于有癥狀的心力衰竭患者，建議避免使用以上四種藥物。新版標(biāo)準(zhǔn)不再以射血分?jǐn)?shù)作為評(píng)估心力衰竭用藥的唯一標(biāo)準(zhǔn)，新增癥狀作為臨床選擇用藥的依據(jù)，體現(xiàn)了臨床實(shí)用性。

7 華法林的藥物相互作用

鑒于出血風(fēng)險(xiǎn)，避免大環(huán)內(nèi)酯類(阿奇霉素除外)、復(fù)方磺胺甲噁唑及環(huán)丙沙星與華法林聯(lián)合使用。華法林是藥物相互作用版塊中增加最多的藥物，由2015版的華法林+胺碘酮及華法林+NSAIDs增加至其與5種藥物的相互作用。雖然NOAC已廣泛應(yīng)用，但仍有部分情況不能使用NOAC(如瓣膜性心房顫動(dòng))，因此，需要關(guān)注華法林的藥物相互作用。有報(bào)道顯示華法林與喹諾酮類藥物聯(lián)用引起國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)異常升高，甚至發(fā)生出血事件[8]，喹諾酮類增強(qiáng)華法林抗凝作用的具體機(jī)制尚不明確，聯(lián)用時(shí)需密切監(jiān)測(cè)INR及出血癥狀。華法林是S-型和R-型異構(gòu)體組成的消旋化合物，S-型異構(gòu)體是華法林的主要有效成分，主要經(jīng)細(xì)胞色素P450酶3A4(CYP3A4)、CYP2C9代謝，CYP3A4也參與R-華法林代謝。除阿奇霉素外的大環(huán)內(nèi)酯類(紅霉素、羅紅霉素及克拉霉素)是CYP3A4的強(qiáng)抑制劑，聯(lián)合用藥會(huì)抑制華法林的代謝，增強(qiáng)抗凝作用。盡管阿奇霉素對(duì)CYP3A4影響較小，但仍有合用明顯升高INR的報(bào)道[9]，因此，建議合用時(shí)監(jiān)測(cè)INR。

8 茶堿的藥物相互作用

與環(huán)丙沙星合用增加茶堿中毒的風(fēng)險(xiǎn)，建議避免合用。環(huán)丙沙星為CYP1A2抑制劑，茶堿主要經(jīng)CYP1A2代謝，合用增加茶堿中毒風(fēng)險(xiǎn)。兩種藥物在慢性阻塞性肺疾病急性加重期為常見的用藥組合[10]，建議選擇其他有效的抗菌藥物，若必需聯(lián)合使用，建議密切監(jiān)測(cè)茶堿中毒癥狀及血藥濃度。

9 阿片類的藥物相互作用

與苯二氮卓類、加巴噴丁或普瑞巴林聯(lián)合使用增加藥物過量風(fēng)險(xiǎn)，建議避免合用。上述藥物均有鎮(zhèn)靜的不良反應(yīng)，聯(lián)合使用可能增加過度鎮(zhèn)靜的風(fēng)險(xiǎn)。在止痛方案由阿片類向加巴噴丁或普瑞巴林過渡階段及使用加巴噴丁或普瑞巴林來減少阿片類劑量時(shí)，這種聯(lián)合用藥認(rèn)為是合理的，但仍需密切監(jiān)測(cè)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。加巴噴丁及普瑞巴林的治療劑量范圍較大，建議老年人小劑量起始，滴定增至有效劑量，與阿片類藥物合用時(shí)，一定控制最小有效劑量。

Beers標(biāo)準(zhǔn)是幫助臨床為老年人合理選擇藥物的工具，而非限制用藥的枷鎖。如何正確使用Beers標(biāo)準(zhǔn)至關(guān)重要。根據(jù)在老年科病房多年的實(shí)踐體會(huì)，建議在使用時(shí)注意以下幾點(diǎn)[11]：(1)Beers標(biāo)準(zhǔn)中列出的藥物為潛在不適當(dāng)用藥，而非絕對(duì)不適當(dāng)用藥。選擇藥物前，充分評(píng)估患者情況，權(quán)衡獲益和風(fēng)險(xiǎn)。某些情況下，Beers標(biāo)準(zhǔn)中的列出藥物也可用于老年人，如其他替代治療藥物為禁忌，或患者已長期適應(yīng)了Beers標(biāo)準(zhǔn)中涉及的某些藥物，臨床評(píng)價(jià)效果好，且繼續(xù)使用發(fā)生不良事件的風(fēng)險(xiǎn)低等情況。部分中國老年人自年輕時(shí)便開始長期使用艾司唑侖、地西泮等鎮(zhèn)靜藥物治療失眠，無相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生，若強(qiáng)行換用其他類型鎮(zhèn)靜藥，反而可能導(dǎo)致睡眠質(zhì)量不佳。但針對(duì)新發(fā)睡眠障礙的老年人，首先應(yīng)分析原因并首選非藥物治療。(2)仔細(xì)閱讀并理解制定每條標(biāo)準(zhǔn)背后的理由及推薦等級(jí)。Beers標(biāo)準(zhǔn)中列出的部分藥物為特定情況下的不適當(dāng)用藥，有些甚至標(biāo)注了除外條件。同時(shí)，Beers標(biāo)準(zhǔn)不一定適用于預(yù)期生存期有限的末期老年患者，因?yàn)槟┢诨颊叩乃幬镏委熌繕?biāo)與非末期患者存在一定差異，如Beers標(biāo)準(zhǔn)建議避免使用苯二氮卓類鎮(zhèn)靜藥物，但末期患者尤其是臨終患者的緩和性鎮(zhèn)靜主要使用苯二氮卓類藥物[12]。(3)Beers標(biāo)準(zhǔn)是基于美國上市藥品制定的標(biāo)準(zhǔn)，其他國家使用時(shí)不能完全照搬。

綜上所述，優(yōu)化藥物治療方案需要從藥物、疾病、患者意愿、社會(huì)支持系統(tǒng)等多方面綜合考慮，Beers標(biāo)準(zhǔn)為老年人合理選擇藥物提供了重要的依據(jù)。建議多方面因素綜合考慮的基礎(chǔ)上，正確使用Beers標(biāo)準(zhǔn)。