不同黃體支持方法對凍融胚胎激素代替周期妊娠結(jié)局的影響

翟國敏 周曉琴 鐘文彬 高宇琳 李泰康 黃建初 賴文瑤

【摘要】 目的：探究不同黃體支持方法對凍融胚胎激素代替周期的妊娠結(jié)局的影響。方法：選取2016年12月-2017年12月300例在本院行凍融胚胎激素替代周期的患者為研究對象，按照不同的黃體支持方法分為A、B、C組，A組注射黃體酮針、B組注射黃體酮針+地屈孕酮、C組給予黃體酮膠囊+黃體酮陰道緩釋凝膠。比較三組妊娠結(jié)局。結(jié)果：三組胚胎冷凍時間、內(nèi)膜厚度、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、移植胚胎數(shù)與移植日內(nèi)膜厚度比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。三組胚胎種植率、臨床妊娠率與流產(chǎn)率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：注射黃體酮針、注射黃體酮針+地屈孕酮、黃體酮膠囊+黃體酮陰道緩釋凝膠三種黃體方案應(yīng)用于凍融胚胎激素代替周期治療患者中效果基本一致，妊娠結(jié)局無明顯區(qū)別。

【關(guān)鍵詞】 黃體支持 凍融胚胎 激素代替 妊娠結(jié)局

[Abstract] Objective： To investigate the effect of different luteal support methods on the pregnancy outcome of hormone replacement cycle in freeze-thaw embryos. Method： From December 2016 to December 2017， 300 patients underwent the freeze-thaw embryo hormone replacement cycle in our hospital were selected as research objects. They were divided into groups A， B， C according to different luteal support methods， group A was given progesterone injection， group B was given progesterone injection + Dydrogesterone， and group C was given Progesterone Capsule + Progesterone Vaginal Sustained-Release Gel. Pregnancy outcomes were compared among the three groups. The pregnancy outcomes of the three groups were compared. Result： There were no statistically significant differences in freezing time， intima thickness， number of high-quality embryos， number of transplanted embryos and intima thickness on the day of transplantation between the three groups （P>0.05）. There were no significant differences in embryo implantation rate， clinical pregnancy rate and abortion rate between the three groups （P>0.05）. Conclusion： Three luteal regimens were Progesterone injection， progesterone injection+Dydrogesterone and Progesterone Capsule + Progesterone Vaginal Sustained-Release Gel applied to the patients with freeze-thaw embryo hormone replacement cycle therapy， the effects were basically the same， the pregnancy outcomes were not significantly different.

[Key words] Luteal support Freeze-thaw embryo Hormone replacement Pregnancy outcome

First-authors address： Dongguan City Maternal&Child Health Hospital， Dongguan 523000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.36.030

凍融胚胎移植（FET）作為輔助生殖技術(shù)重要的組成部分，其原理為將胚胎置于超低溫的液氮中冷凍保存，待合適的時間解凍胚胎進(jìn)行移植[1]。激素替代周期能減少患者反復(fù)促排卵和取卵的花費和痛苦，在提高妊娠率方面有良好的效果。在體外受精-胚胎移植（IVF-ET）過程中應(yīng)用控制性促排卵（COS）這一技術(shù)，能有效促進(jìn)卵泡發(fā)育，且有效降低了內(nèi)源性的黃體生成素（LH）的分泌，避免了其峰值的過早出現(xiàn)，有良好的促排卵效果。但黃體分泌受抑制，導(dǎo)致黃體功能不足，影響了胚胎種植，因此選擇合適的黃體支持是妊娠成功的關(guān)鍵[2]。目前國內(nèi)外對黃體酮藥物的研究較多，但大多數(shù)為單藥研究，在聯(lián)合不同種類黃體酮用藥方面資料較少。本研究通過探討不同黃體支持方法在凍融胚胎激素代替周期妊娠結(jié)局的對比，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年12月-2017年12月本院進(jìn)行FET治療的300例患者為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）采用激素替代周期準(zhǔn)備子宮內(nèi)膜;（2）卵裂期冷凍胚胎。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重內(nèi)外科疾病的患者;（2）夫妻染色體異常;（3）有性激素應(yīng)用禁忌者;（4）其他影響胚胎著床的因素，如子宮畸形、子宮內(nèi)膜息肉等。患者年齡21～40歲，平均（29.47±2.17）歲，不孕年限2～10年，平均（5.78±1.26）年，胚胎冷凍時間3～36個月，平均（19.47±3.21）個月，不孕原因包括輸卵管因素、排卵因素、男方因素。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為A、B、C組，每組100例。所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書，本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 激素替代周期：從月經(jīng)第2天開始口服雌二醇片（生產(chǎn)廠家：DELPHARM Lille S.A.S.，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20130009，規(guī)格：1 mg）2次/d，由專人進(jìn)行超聲檢查，當(dāng)子宮內(nèi)膜厚度超過8 mm時給予黃體支持，3 d后進(jìn)行胚胎移植。黃體支持方案：A組予以黃體酮針（生產(chǎn)廠家：廣州白云山明興制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H44020229，規(guī)格：1 mL︰20 mg）60 mg/d，肌肉注射;B組予以黃體酮針+地屈孕酮（生產(chǎn)廠家：Abbott Healthcare Products B.V.，批準(zhǔn)文號：進(jìn)口藥品原注冊證號：H20130110，規(guī)格：10 mg），肌注黃體酮40 mg/d 聯(lián)合口服地屈孕酮10 mg/次，2次/d;C組予以黃體酮膠囊（生產(chǎn)廠家：浙江仙琚制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20041902，規(guī)格：50 mg）+黃體酮陰道緩釋凝膠（生產(chǎn)廠家：FleetlaboratoriesLimited，注冊證號：H20140552，規(guī)格：8%︰90 mg），黃體酮膠囊0.2 g口服3次/d，黃體酮陰道緩釋凝膠90 mg/d，陰道給藥。三組連續(xù)用藥至移植后60 d。

1.3 觀察指標(biāo) （1）三組一般資料。調(diào)查患者的年齡、不孕年限、基礎(chǔ)促卵泡激素（FSH）、促黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）及黃體酮（P）水平。（2）三組的FET相關(guān)參數(shù)。包括胚胎冷凍時間、內(nèi)膜厚度、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、移植胚胎數(shù)與移植日內(nèi)膜厚度。優(yōu)質(zhì)胚胎判定標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)前臨床并未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，本研究設(shè)置參考標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)人類輔助生殖實驗技術(shù)的胚胎評分方法與增加細(xì)胞數(shù)目范圍，限定6～10細(xì)胞的1級胚胎與7～9細(xì)胞的Ⅱ級胚胎為優(yōu)質(zhì)胚胎。（2）三組妊娠結(jié)局。包括胚胎種植率、臨床妊娠率及流產(chǎn)率。胚胎移植4周后超聲檢測顯示宮內(nèi)孕囊則判定為臨床妊娠。胚胎種植率=孕囊數(shù)/移植胚胎數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，多組比較采用方差分析;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組一般資料比較 三組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 三組FET相關(guān)參數(shù) 三組胚胎冷凍時間、內(nèi)膜厚度、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、移植胚胎數(shù)與移植日內(nèi)膜厚度比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.3 三組妊娠結(jié)局比較 A組胚胎種植率為（42.14±1.02）%;臨床妊娠率為35.00%（35/100），其中流產(chǎn)率為25.71%（9/35）。B組胚胎種植率為（41.86±1.15）%;臨床妊娠率為38.00%（38/100），其中流產(chǎn)率為23.68%（9/38）。C組胚胎種植率為（42.07±1.09）%;臨床妊娠率為35.00%（35/100），其中流產(chǎn)率為37.14%（13/35）。三組胚胎種植率、妊娠率與流產(chǎn)率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

FET技術(shù)的快速發(fā)展推動了輔助生殖技術(shù)的進(jìn)步，激素替代周期是FET中應(yīng)用非常廣泛的子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備方法。自然妊娠的婦女由于排卵后血液中黃體酮水平上升并持續(xù)1周，且受hCG對妊娠黃體刺激的影響，孕婦血液中黃體酮足以支持胚胎的發(fā)育[3-6]。而凍融胚胎移植方案中激素替代周期因無排卵而無內(nèi)源性黃體形成，在胚胎植入前和植入后需要服用黃體酮制劑保證內(nèi)膜形成和維持胚胎在子宮的正常發(fā)育[7-8]。

目前輔助生殖技術(shù)黃體支持藥物有黃體酮注射劑、陰道置凝膠、地屈孕酮等。黃體酮針劑是臨床應(yīng)用最廣泛的黃體支持藥物，其效果穩(wěn)定，價格便宜，但易出現(xiàn)肌肉注射后局部劇烈疼痛等不良反應(yīng)，嚴(yán)重的甚至出現(xiàn)人工性脂膜炎[9-10]。口服黃體酮制劑方便、無痛苦，但受肝臟首過效應(yīng)的影響，黃體酮被大量代謝，利用率低，療效不明確[11]。地屈孕酮是一種無雌雄激素活性且對孕激素受體高度選擇的逆轉(zhuǎn)黃體酮制劑，?？诜盟?，可使子宮內(nèi)膜進(jìn)入完全的分泌相，有效防止子宮內(nèi)膜增生和癌變風(fēng)險[12-13]。黃體酮陰道緩釋凝膠通過媒介聚卡波非的生物黏附作用，黏附于陰道上皮，持續(xù)而穩(wěn)定的釋放黃體酮，具有子宮首過效應(yīng)，應(yīng)用于體外受精胚胎移植的孕婦，效果顯著[14-15]。本研究中行不同的黃體支持方法的孕婦妊娠率及流產(chǎn)率比較無差異，表明各黃體支持方法效果相近，但從給藥成本比較黃體酮針劑給藥成本明顯低于其余兩組。

從給藥方便性、安全性和舒適性方面分析，黃體酮陰道緩釋凝膠給藥直接作用于子宮陰道，局部藥物濃度高，不良反應(yīng)少。黃體酮針劑及口服地屈孕酮需要經(jīng)過肝臟代謝，易出現(xiàn)惡心、嘔吐、催眠等不良反應(yīng)?？诜蜿幍澜o藥使患者避免了長期肌肉注射的痛苦，且給藥方便，不受限制，是黃體支持中最為理想的給藥途徑[16-18]。有研究顯示，黃體酮聯(lián)合黃體酮陰道緩釋凝膠與單一使用黃體酮陰道緩釋凝膠陰道給藥在患者接受度和妊娠率方面無明顯差異，但黃體酮聯(lián)合黃體酮陰道緩釋凝膠流產(chǎn)率和陰道流血率較低，表明口服聯(lián)合陰道給藥途徑能保持子宮內(nèi)膜黃體酮水平穩(wěn)定，有利于胚胎移植[19-20]。

本研究應(yīng)用了3種黃體支持方案后，三組胚胎種植率、臨床妊娠率與流產(chǎn)率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），表明三種治療方案具有相似的效果。

綜上所述，針對激素替代周期實施凍融胚胎移植患者，可根據(jù)患者情況選擇方案，三組療效基本接近。

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（收稿日期：2019-05-13）（本文編輯：田婧）