維生素K₁在新生兒早期凝血功能異常中的應(yīng)用研究進(jìn)展

殷熾龍

【摘要】 維生素K1在新生兒和嬰兒出血性疾病中應(yīng)用廣泛，而關(guān)于維生素K1在新生兒早期凝血功能異常中的運(yùn)用，我國(guó)目前尚無(wú)具體統(tǒng)一的方案，關(guān)于應(yīng)用維生素K的劑量、劑型、途徑、方法及時(shí)間均有不同的報(bào)道。故本文論述了新生兒早期凝血功能異常病理生理、維生素K1作用機(jī)制、常用方法、劑量及安全性，以期對(duì)新生兒維生素K缺乏出血性疾病，能夠早發(fā)現(xiàn)、早處理，最大程度上降低新生兒病死率。

【關(guān)鍵詞】 維生素K1 新生兒 凝血功能異常

[Abstract] Vitamin K1 is widely used in neonatal and infant haemorrhagic diseases. However， there is no specific and unified plan for the application of vitamin K1 in the early coagulation dysfunction of newborn in China. There are different reports on the dosage， dosage form， way， method and time of the application of vitamin K. Therefore， this paper discusses the pathophysiology of the abnormal coagulation function in the early stage of the newborn， the mechanism of action of vitamin K1， the commonly used methods， dosage and safety， in order to find and treat the hemorrhagic diseases of vitamin K deficiency in the newborn as early as possible and reduce the neonatal mortality to the greatest extent.

[Key words] Vitamin K1 Neonatal Coagulation dysfunction

First-authors address： Wuzhou Red Cross Hospital， Wuzhou 543002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.36.042

預(yù)防新生兒維生素K缺乏性出血（VKDB）是新世紀(jì)預(yù)防醫(yī)學(xué)面臨的挑戰(zhàn)。維生素K是一些凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ）和抗凝血蛋白（C和S）合成的必需輔助因子。當(dāng)維生素K缺乏時(shí)，會(huì)導(dǎo)致Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ這些凝血因子不能羧化，不能結(jié)合鈣，不具有凝血活性，因而不能參與凝血過(guò)程而致出血[1]。VKDB根據(jù)發(fā)病時(shí)間分為3型，早發(fā)型：生后24 h之內(nèi)，多與母親產(chǎn)前服用干擾維生素K代謝的藥物有關(guān)，并且不能通過(guò)給新生兒服用維生素K來(lái)預(yù)防;經(jīng)典型：生后2～7 d發(fā)病，早產(chǎn)兒可遲至生后2周發(fā)病。通過(guò)給予新生兒1.0 mg維生素K可以預(yù)防經(jīng)典型，文獻(xiàn)[2-3]報(bào)道口服或肌內(nèi)途徑同樣有效;晚發(fā)型：生后8 d發(fā)病，多發(fā)于出生后的2周至2個(gè)月。晚發(fā)型更危險(xiǎn)，通常會(huì)出現(xiàn)顱內(nèi)出血。因新生兒凝血系統(tǒng)處于低活性狀態(tài)的生理特點(diǎn)，早期凝血功能異常導(dǎo)致的出血性疾病在臨床較為常見(jiàn)，而維生素K缺乏是新生兒、嬰兒出血性疾病的主要因素，肌注維生素K1可有效預(yù)防新生兒顱內(nèi)出血、消化道出血、呼吸道出血等出血相關(guān)性疾病。為此，WHO于2013年提出，建議所有新生兒在其出生后均應(yīng)接受維生素K1預(yù)防VKDB。

1 新生兒早期凝血功能異常

新生兒是指從臍帶結(jié)扎到出生后28 d內(nèi)的嬰兒[4]。嬰幼兒期間具有低活性狀態(tài)的凝血系統(tǒng)、較高血細(xì)胞比容的生理特點(diǎn)，低活性狀態(tài)的凝血系統(tǒng)會(huì)促進(jìn)血液流動(dòng)，血液黏度下降，進(jìn)而導(dǎo)致血液灌注功能改變，常易引起自發(fā)性出血[5]。嬰幼兒自發(fā)性出血，是在新生兒期間其凝血系統(tǒng)內(nèi)部功能障礙所致的相關(guān)出血性疾病，其凝血系統(tǒng)中任一環(huán)節(jié)功能失調(diào)，均會(huì)觸發(fā)凝血系統(tǒng)功能障礙，導(dǎo)致新生兒出血，甚至殘疾，嚴(yán)重情況下可能導(dǎo)致新生兒死亡[6]。

新生兒凝血功能障礙出血性疾病常發(fā)生于早產(chǎn)兒、危重新生兒，由于新生兒的凝血系統(tǒng)發(fā)育本就尚不成熟，加之早產(chǎn)與危重新生兒大部分合并有缺氧、感染、酸中毒等其他病理性應(yīng)激疾病，更易導(dǎo)致其凝血功能障礙，致使內(nèi)源性與外源性凝血系統(tǒng)同時(shí)啟動(dòng)，使血液呈高凝狀態(tài)，進(jìn)而出現(xiàn)繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)，產(chǎn)生“瀑布效應(yīng)”而引發(fā)彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）[7]。臨床研究證實(shí)，在危重癥新生兒發(fā)展為多器官功能衰竭（MOF）的過(guò)程中，凝血系統(tǒng)功能異常是關(guān)鍵因素之一[8]。此外，新生兒血管壁較脆弱，加之凝血系統(tǒng)活性低下，當(dāng)血流動(dòng)力學(xué)改變時(shí)，極易發(fā)生顱內(nèi)出血、肺出血、消化道出血，其中以顱內(nèi)出血常見(jiàn)，在新生兒時(shí)期發(fā)病率高達(dá)65%，是造成新生兒殘疾，甚至死亡的重要隱患[9]。

2 維生素K1作用機(jī)制

維生素K是2-甲基-1，4-萘醌及其衍生物的總稱(chēng)[10]。凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及蛋白C、S等都需要依賴(lài)維生素K在羧化酶催化下，才能轉(zhuǎn)化成為具有凝血功能的生物活性凝血因子。當(dāng)維生素K缺乏時(shí)，維生素K依賴(lài)性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ前體蛋白將不能被羧化，只能作為無(wú)活性蛋白（維生素K缺乏誘導(dǎo)蛋白，PIVKA）存在而不能發(fā)揮凝血功能，繼而導(dǎo)致凝血系統(tǒng)障礙致使機(jī)體發(fā)生出血性疾病[11]。

新生兒幾乎均有維生素K的相對(duì)缺乏[12]。新生兒和嬰兒血漿中維生素K濃度生理性低下使其具有發(fā)生顱內(nèi)出血、肺出血、消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)[13]。其常見(jiàn)原因有：（1）維生素K不易透過(guò)胎盤(pán)屏障，致使嬰兒出生時(shí)血中維生素K水平普遍較低;（2）人乳中維生素K含量極少（15 μg/L），遠(yuǎn)低于牛奶中含量（60 μg/L），母乳喂養(yǎng)兒發(fā)生VKDB的風(fēng)險(xiǎn)是牛奶喂養(yǎng)兒的15～20倍;（3）維生素K合成依賴(lài)腸道菌群，因新生兒出生時(shí)腸道清潔，維生素K合成少;（4）嬰兒慢性腹瀉或口服抗生素等均可抑制腸道正常菌群，使維生素K合成不足;（5）嬰兒存在肝膽胰腺、小腸疾病時(shí)，均可影響維生素K的合成和腸黏膜對(duì)維生素K的吸收;（6）產(chǎn)婦產(chǎn)前應(yīng)用抗生素、雙香豆素等均可影響維生素K代謝的藥物[14-17]。綜上，新生兒和嬰兒因其生理特點(diǎn)，維生素K濃度低下，喂養(yǎng)不當(dāng)或相關(guān)疾病影響均會(huì)造成其血漿濃度更低，從而導(dǎo)致維生素K依賴(lài)性的凝血因子合成減少，致使具有發(fā)生嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)。因此，WHO于2013年建議所有新生兒在其出生后均應(yīng)接受維生素K1預(yù)防VKDB[18]。

3 維生素K1常用方法及劑量

許多國(guó)家根據(jù)不斷變化的科學(xué)知識(shí)和統(tǒng)計(jì)學(xué)上有效的評(píng)估方法，多年來(lái)已經(jīng)形成了設(shè)定微量營(yíng)養(yǎng)素（包括維生素K）的概念。此外，人們?cè)絹?lái)越多地認(rèn)識(shí)到提出這種飲食建議的各種應(yīng)用。維生素K1的劑量運(yùn)用目前較為混亂，1～10 mg不等[19]。研究發(fā)現(xiàn)，幾乎所有新生兒獲得25 mg維生素K即可達(dá)到預(yù)防出血的效果，而將劑量提高并不能增加療效[20]。目前臨床研究證實(shí)，孕婦在產(chǎn)前1～2周口服維生素K1 10 mg/d，或在產(chǎn)前12～24 h肌注或緩慢靜注2 mg，即可有效預(yù)防新生兒出血，新生兒宜常規(guī)肌注或緩慢臍靜注維生素K1 0.5 mg，如新生兒已出現(xiàn)出血癥狀，則需緩慢靜注維生素K1 1～2 mg[19]。目前，臨床上比較一致的觀點(diǎn)是在出生時(shí)常規(guī)給予早產(chǎn)兒0.5 mg、足月兒1 mg。這樣，即使實(shí)際吸收量?jī)H為給藥量的1/10也足可達(dá)到生理需要量[21]，通常給藥后在2～4 h后即出現(xiàn)凝血因子水平的升高，24 h內(nèi)凝血功能可恢復(fù)正常。ESPGHAN營(yíng)養(yǎng)委員會(huì)已經(jīng)認(rèn)識(shí)到肌內(nèi)應(yīng)用是效率和可靠性最佳的方式，但是聲明可以為健康的非早產(chǎn)新生兒提供口服給藥，根據(jù)其立場(chǎng)文件，建議健康足月兒接受以下預(yù)防策略：出生時(shí)肌肉注射維生素K1 1 mg;或分別于出生時(shí)、生后4～6 d、4～6周口服維生素K1 2 mg（共3次）;或出生時(shí)口服維生素K1 2 mg，之后每周口服維生素K1 1 mg，直到出生后3個(gè)月[2]。WHO建議早產(chǎn)兒肌內(nèi)注射0.4 mg/kg，最大不超過(guò)1 mg;足月兒?jiǎn)蝿┝考?nèi)注射1 mg[18]。另外，維生素K1注射液使用說(shuō)明書(shū)明確指出，K1注射液使用一般應(yīng)采用肌肉注射或皮下注射，特殊情況下才可使用靜脈途徑給藥。

4 維生素K1的安全性

嬰兒早期維生素K缺乏仍然是發(fā)達(dá)國(guó)家顱內(nèi)出血的主要原因，其在某些亞洲國(guó)家流行率較高的原因也尚未解決。人們普遍認(rèn)為新生兒需要維生素K加以預(yù)防，但任何維生素K預(yù)防方案的有效性均需要基于健全的營(yíng)養(yǎng)原則[22]。維生素K1注射液使用說(shuō)明書(shū)及文獻(xiàn)[23]中記載其發(fā)生的不良反應(yīng)有局部不良反應(yīng)（注射部位紅腫、疼痛等）及過(guò)敏反應(yīng)（嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致休克、心臟驟停）。另外，有些新生兒還可出現(xiàn)高膽紅素血癥、黃疸和溶血性貧血等不良反應(yīng)[23-24]。因臨床上常肌內(nèi)注射維生素K1，故維生素K1注射后局部不良反應(yīng)比較常見(jiàn)，局部皮膚不良反應(yīng)主要有3種表現(xiàn)形式：濕疹樣皮損、局部硬化性斑塊和彌漫性斑丘疹。陸嬌等[25]報(bào)道維生素K1致新生兒Nicolau綜合征1例，Nicolau綜合征是極少見(jiàn)的不良反應(yīng)，但經(jīng)局部對(duì)癥治療后可治愈，無(wú)后遺癥。Nicolau綜合征是指某些藥物局部注射后出現(xiàn)的少見(jiàn)壞死性皮膚反應(yīng)，其發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，可能是注射引起血管痙攣，繼而出現(xiàn)皮膚局部缺血相關(guān)的青斑樣皮損。此外，所用藥物或藥物制劑添加成分的直接毒性作用以及局部免疫反應(yīng)也是其發(fā)生的可能機(jī)制。另外，維生素K1并不是補(bǔ)充越多越好[26]，研究發(fā)現(xiàn)，超量補(bǔ)充維生素K1會(huì)導(dǎo)致嬰幼兒出現(xiàn)紅疹、皮膚瘙癢等過(guò)敏癥狀，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致新生兒肝損傷、溶血性貧血、高膽紅素血癥，甚至出現(xiàn)消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)等多系統(tǒng)不良反應(yīng)或中毒癥狀。故在沒(méi)有明確需要補(bǔ)充的情況下，絕不能無(wú)原則地補(bǔ)充，尤其是超量補(bǔ)充。此外，靜脈短時(shí)間大劑量推注可致嬰幼兒休克甚至心跳呼吸驟停，故特殊情況下靜脈用藥需要非常緩慢，不超過(guò)1 mg/min。

5 總結(jié)與展望

維生素K是保證正常血液凝固的關(guān)鍵點(diǎn)，其在新生兒中的水平通常較低，因此必須在分娩后進(jìn)行適量補(bǔ)充。新生兒的維生素K預(yù)防仍然是一個(gè)開(kāi)放的辯論領(lǐng)域，在不同的年份和國(guó)家提出了許多類(lèi)型的方案，有時(shí)在同一國(guó)家內(nèi)也會(huì)有很大的變異[27-28]。關(guān)于最安全的給藥途徑和出生后第一次給藥后的進(jìn)一步給藥時(shí)間，對(duì)于足月出生的健康新生兒有著不同方案，但應(yīng)避免相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生[29-30]。同樣，隨著關(guān)于多種形式維生素K作用的新知識(shí)獲得，顯然未來(lái)的建議需要考慮其生物利用度的差異。研究發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定同位素技術(shù)在未來(lái)對(duì)葉綠醌和MK相對(duì)生物利用度研究中的應(yīng)用將至關(guān)重要[22]。

綜上所述，維生素K1缺乏可導(dǎo)致新生兒多種出血性疾病，影響新生兒的生命健康，甚至導(dǎo)致新生兒傷殘、死亡。故維生素K1缺乏是新生兒和嬰兒面臨的一個(gè)嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)，維生素K1對(duì)預(yù)防新生兒出血性疾病具有重大臨床意義。因此，新生兒科醫(yī)務(wù)人員需要詳知肌注維生素K1預(yù)防新生兒出血的理論基礎(chǔ)并開(kāi)展健康教育，從而提升廣大新生兒家屬對(duì)肌注維生素K1重要性的認(rèn)識(shí)?？傊?，維生素K1在新生兒早期凝血功能異常中的應(yīng)用，從理論和臨床實(shí)踐上來(lái)看均具有重大意義，且價(jià)廉、無(wú)毒副作用，值得臨床推廣。

參考文獻(xiàn)

[1] Van W M，De B R，Van D V S，et al.Vitamin K，an update for the paediatrician[J].Eur J Pediatr，2009，168（2）：127-134.

[2] Mihatsch W A，Braegger C，Bronsky J，et al.Prevention of Vitamin K Deficiency Bleeding in Newborn Infants：A Position Paper by the ESPGHAN Committee on Nutrition[J].Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition，2016，63（1）：123-129.

[3] Shearer M J.Vitamin K deficiency bleeding（VKDB） in early infancy[J].Blood Rev，2009，23（2）：49-59.

[4]楊錫強(qiáng)，易著文.兒科學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2003：153-154.

[5] Aracic N，Roje D，Drmic Hofman I，et al.Low molecular weight heparin treatment and impact of inherited thrombophilia type in pregnancies with previous adverse outcome[J].J Matern Fetal Neonatal Med，2015，28（3）：306-310.

[6] Nada A，Damir R，Alujevic J I，et al.The Impact of Inherited Thrombophilia Types and Low Molecular Weight Heparin Treatment on Pregnancy Complications in Women with Previous Adverse Outcome[J].Yonsei Medical Journal，2016，57（5）：1230-1235.

[7]覃安志，曾美紅，鄭志勇，等.維生素K1和酚磺乙胺治療新生兒凝血功能障礙效果分析[J].兒科藥學(xué)雜志，2015，21（7）：30-33.

[8] Newall F，Johnston L，Ignjatovic V，et al.Unfractionated heparin therapy in infants and children[J].Pediatrics，2009，123（3）：510-518.

[9]蘇國(guó)生，黃積德，梁榮偉，等.維生素K1、酚磺乙胺聯(lián)合治療新生兒凝血功能障礙的療效觀察[J].重慶醫(yī)學(xué)，2013，42（2）：180-182.

[10]李茂軍，吳青，陽(yáng)倩，等.新生兒及小嬰兒維生素K缺乏性出血的預(yù)防和管理--歐洲兒科胃腸病肝病和營(yíng)養(yǎng)學(xué)協(xié)會(huì)意見(jiàn)書(shū)簡(jiǎn)介[J].實(shí)用醫(yī)院臨床雜志，2017，14（1）：29-31.

[11]李力，孫孝國(guó)，耿萍.維生素K1的臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].中國(guó)煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2011，14（6）：941-942.

[12]覃安志，曾美紅，鄭志勇，等.維生素K1和酚磺乙胺治療新生兒凝血功能障礙效果分析[J].兒科藥學(xué)雜志，2015，21（7）：30-33.

[13]蔣志霞，王堯淇，李書(shū)紅，等.新生兒未常規(guī)注射維生素K1發(fā)生新生兒出血癥合并后遺癥醫(yī)療糾紛鑒定1例[J].中國(guó)社區(qū)醫(yī)師，2018，34（14）：180，182.

[14]周旭晨.維生素K缺乏癥引起小兒顱內(nèi)出血的原因分析及預(yù)防[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2011，8（20）：178-179.

[15]李學(xué)艷.新生兒出血病42例臨床分析[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2010，19（20）：2540-2541.

[16]侯文華，張文青.新生兒出血癥80例分析[J].臨床醫(yī)藥實(shí)踐，2011，20（4）：257-258.

[17]李世富.肌注維生素K1預(yù)防新生兒出血的效果分析[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2017，17（90）：82.

[18] WHO.Pocket book of hospital care for children：Guidelines for the management of common illnesses with limited resources[M].

2 ndedn.WHO：Geneva，2013.

[19]明靜.維生素K治療新生兒出血癥凝血指標(biāo)的變化[J].廣西醫(yī)學(xué)，2014，36（8）：1099-1101.

[20]郭競(jìng)先.遲發(fā)型維生素K出血癥的臨床分析[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2009，6（10）：191-192.

[21]岑麗勤，陸妹，文智惠，等.目標(biāo)劑量防治新生兒/嬰兒維生素K缺乏性出血臨床資料總結(jié)——附1270例分析[J].國(guó)際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào)，2006，12（12）：75-76.

[22] Shearer M J，F(xiàn)u X，Booth S L.Vitamin K Nutrition，Metabolism，and Requirements：Current Concepts and Future Research[J].Adv Nutr，2012，3（2）：182-195.

[23]李竹英，唐承愛(ài).我院維生素K1注射液用藥分析[J].臨床合理用藥雜志，2018，11（16）：1-3.

[24]張志偉.新生兒應(yīng)用維生素K1的安全性分析[J/OL].臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志，2015，2（11）：2021-2022.

[25]陸嬌，洪建國(guó).維生素K1致新生兒Nicolau綜合征一例[J].中國(guó)新生兒科雜志，2015，30（4）：298.

[26]張培智.維生素K補(bǔ)多了害處不少[N].健康報(bào)，2013-07-03（004）.

[27] Ceratto S，Savino F.Vitamin K deficiency bleeding in an apparently healthy newborn infant：the compelling need for evidence-based recommendation[J].Italian Journal of Pediatrics，2019，45（1）：30.

[28] Ipema H J.Use of oral vitamin K for prevention of late vitamin k deficiency bleeding in neonates when injectable vitamin K is not available[J].Ann Pharmacother，2012，46（6）：879-883.

[29] Plank R M，Steinmetz T，Sokal D C，et al.Vitamin K Deficiency Bleeding and Early Infant Male Circumcision in Africa[J].Obstet Gynecol，2013，122（2 Pt 2）：503-505.

[30] Laubscher B，B?nziger O，Schubiger G，et al.Prevention of vitamin K deficiency bleeding with three oral mixed micellar phylloquinone doses：results of a 6-year（2005-2011） surveillance in Switzerland[J].Eur J Pediatr，2013，172（3）：357-360.

（收稿日期：2019-07-23） （本文編輯：姬思雨）