卡維地洛聯(lián)合EVL預(yù)防肝硬化腹水患者食管靜脈曲張?jiān)俪鲅呐R床研究

葉鵬 魏應(yīng)鳳 萬(wàn)云 顧秋平 謝俊鋒

【摘要】 目的：探討卡維地洛聯(lián)合內(nèi)鏡套扎術(shù)（EVL）預(yù)防肝硬化腹水患者食管靜脈曲張?jiān)俪鲅呐R床研究。方法：選取本院2016年1月-2018年2月收治肝硬化腹水食管靜脈曲張破裂出血患者76例，依據(jù)入院診治時(shí)間的先后順序?qū)⒒颊叻殖蓪?duì)照組和觀察組，每組38例。對(duì)照組行普萘洛爾聯(lián)合EVL治療，觀察組行卡維地洛聯(lián)合EVL治療?；颊咝g(shù)后均隨訪12個(gè)月，比較兩組臨床療效、再出血發(fā)生率、脾臟硬度及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：術(shù)后隨訪12個(gè)月，觀察組臨床總有效率為92.11%，高于對(duì)照組的73.68%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.574，P=0.033）;觀察組食管靜脈曲張?jiān)俪鲅蕿?0.53%，明顯低于對(duì)照組的31.58%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療12個(gè)月后，兩組脾臟硬度彈性值均較治療前明顯降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為18.42%，低于對(duì)照組的42.11%（P<0.05）。結(jié)論：卡維地洛聯(lián)合EVL可增強(qiáng)肝硬化腹水患者食管靜脈曲張?jiān)俪鲅呐R床療效，減少再出血發(fā)生率，降低脾臟硬度，具有良好的安全性，值得應(yīng)用推廣。

【關(guān)鍵詞】 卡維地洛 內(nèi)鏡套扎 肝硬化 食管靜脈曲張

[Abstract] Objective： To investigate the clinical study of Carvedilol combined with endoscopic ligation （EVL） for the prevention of esophageal varicose rebleeding in patients with cirrhotic ascites. Method： A total of?76 patients with rupture and hemorrhage of esophageal varicose veins in cirrhosis and ascites admitted to our hospital from January 2016 to February 2018 were selected. According to the time sequence of admission， the patients were divided into control group and observation group， 38 cases in each group. Patients in the control group received Propranolol combined with EVL， and patients in the observation group received Carvedilol combined with EVL. The patients were followed up for 12 months， and the clinical effect， rebleeding rate， spleen hardness and adverse reactions were compared between the two groups. Result： After 12 months follow-up， the total clinical effective rate of the observation group was 92.11%， higher than 73.68% of the control group， the difference was statistically significant （字2=4.574， P=0.033）. The rebleeding rate of esophageal varices in the observation group was 10.53%， which was significantly lower than 31.58% in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. After 12 months of treatment， the hardness and elasticity of spleen in the two groups were significantly lower than those of before treatment， and the observation group was lower than that in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The total incidence of adverse reactions in the observation group was 18.42%， lower than 42.11% in the control group （P<0.05）. Conclusion： Carvedilol combined with EVL can enhance the clinical efficacy of esophageal varicose rebleeding in patients with cirrhotic ascites， reduce the incidence of rebleeding， reduce the hardness of spleen， and have good safety， worthy of application and promotion.

[Key words] Carvedilol Endoscopic ligation Cirrhosis Esophageal varices

First-authors address： Ganzhou Peoples Hospital， Ganzhou 341000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.36.018

食管靜脈曲張?jiān)俪鲅歉斡不Т鷥斊诟顾颊咦钪饕牟l(fā)癥，該病起病急且病情兇險(xiǎn)，若不及時(shí)治療易造成大出血，將大幅度提升患者的死亡率[1]。相關(guān)研究指出，肝硬化食管靜脈曲張?jiān)俪鲅状伟l(fā)作的死亡率為21.2%～39.6%，此后1～2年中的再出血率達(dá)60.0%，嚴(yán)重影響患者的身體健康，對(duì)生命構(gòu)成嚴(yán)重威脅，需及時(shí)對(duì)癥防治[2]。內(nèi)鏡套扎術(shù)（EVL）是臨床治療肝硬化食管靜脈曲張?jiān)俪鲅闹匾侄?，其具有止血效果好、?chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快及肝功能受制小等突出優(yōu)點(diǎn)，但經(jīng)臨床長(zhǎng)期實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，采用單純EVL進(jìn)行治療會(huì)導(dǎo)致門(mén)靜脈壓力上升與結(jié)扎不完全等，療效單一，十分有限[3-4]。文獻(xiàn)[5]顯示，應(yīng)用EVL聯(lián)合對(duì)癥藥物能增加治療效果，降低食管靜脈曲張?jiān)俪鲅L(fēng)險(xiǎn)。臨床治療食管靜脈曲張?jiān)俪鲅目诜幬镉衅蛰谅鍫?、卡維地洛。普萘洛爾為β受體阻滯藥，能降低門(mén)靜脈壓力，但部分患者用藥無(wú)治療效果;卡維地洛是α1受體、β受體阻滯藥，其能顯著降低門(mén)靜脈壓力，同時(shí)具有抗氧化、抗增生作用，更加有利于患者康復(fù)[6-8]。因此，本研究運(yùn)用卡維地洛聯(lián)合EVL對(duì)肝硬化腹水患者食管靜脈曲張?jiān)俪鲅M(jìn)行干預(yù)治療，旨在觀察其對(duì)食管靜脈曲張?jiān)俪鲅呐R床療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月-2018年2月本院收治的肝硬化腹水食管靜脈曲張破裂出血患者

76例為研究對(duì)象。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者經(jīng)臨床影像學(xué)檢查、臨床表現(xiàn)及免疫生化檢查確診為肝硬化腹水，且為首次食管靜脈曲張;②患者既往無(wú)EVL及藥物治療經(jīng)歷;③患者同意治療方案且同意二級(jí)預(yù)防再出血治療;④患者食管靜脈曲張程度屬中或重度[9]。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者存在EVL禁忌證且對(duì)β受體阻滯劑治療有禁忌證;②合并有嚴(yán)重腫瘤、感染及精神系統(tǒng)疾病患者;③患者食管靜脈曲張直徑>2.0 cm或食管靜脈曲張直徑<0.3 cm。依據(jù)入院診治時(shí)間的先后順序?qū)⒒颊叻殖蓪?duì)照組和觀察組，每組38例?；颊咧椴⒑炇鹬橥鈺?shū)，且本研究通過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

1.2 方法 兩組患者確診入院后均進(jìn)行止血及補(bǔ)液治療，待其機(jī)體內(nèi)循環(huán)穩(wěn)定及各項(xiàng)生命體征穩(wěn)定后再行EVL治療。（1）對(duì)照組行普萘洛爾聯(lián)合EVL治療。行EVL治療前，先用電子胃鏡（GIF-V70，日本奧林巴斯）對(duì)患者食管靜脈曲張程度進(jìn)行評(píng)價(jià)，以排除EVL治療禁忌證;隨后進(jìn)行套扎器安裝，始于齒狀線上0.5～1.0 cm位置，朝上套扎以相鄰套扎點(diǎn)間距2～3 cm標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施螺旋套扎;每條曲張靜脈大約套扎2環(huán)，每次套扎6～12環(huán);間隔2周行重復(fù)套扎，待患者食管靜脈曲張程度轉(zhuǎn)為輕度或消失停止。后期每間隔6個(gè)月復(fù)查1次電子胃鏡，若靜脈曲張復(fù)發(fā)須再次進(jìn)行EVL治療。在患者行EVL治療后第2天口服鹽酸普萘洛爾片（生產(chǎn)廠家：天津力生制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H12020151，規(guī)格：10 mg×100片）聯(lián)合治療，初試劑量10 mg/次，2次/d;隨患者體征狀況緩慢增加劑量，每日最大服用劑量≤140 mg。（2）觀察組行卡維地洛聯(lián)合EVL治療。先行EVL治療，方法同對(duì)照組;行EVL治療后第2天口服卡維地洛片（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20020535，規(guī)格：6.25 mg×14片）聯(lián)合治療，初試劑量6.25 mg/次，1次/d;隨患者體征狀況緩慢加大劑量，每日最大服用劑量≤25 mg/d。兩組在用藥期間密切監(jiān)測(cè)患者血壓、心率情況，適當(dāng)調(diào)整用藥劑量直至基礎(chǔ)心率降低20%～25%或心率保持在55～60 次/min，才可保持此劑量長(zhǎng)期服用維持予以治療。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組治療12個(gè)月后的臨床療效，對(duì)患者隨訪12個(gè)月，記錄患者嘔血及黑便等臨床癥狀。治愈：經(jīng)胃鏡檢查表明患者食管靜脈曲張癥狀消失，嘔血及黑便等癥狀消失;顯效：經(jīng)胃鏡檢查表明患者食管靜脈曲張癥狀較治療前有明顯改善，患者出血癥狀有明顯好轉(zhuǎn);無(wú)效：經(jīng)胃鏡檢查表明患者食管靜脈曲張及出血癥狀較治療前無(wú)變化或再次復(fù)發(fā)?？傆行?治愈+顯效。（2）比較兩組隨訪期間食管靜脈曲張?jiān)俪鲅?。?）比較兩組脾臟硬度，通過(guò)FibroScan 502瞬時(shí)彈性掃描儀（Echosens，法國(guó)）檢測(cè)出的彈性值表示患者脾臟硬度。（4）比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括發(fā)熱、頭暈、心動(dòng)過(guò)緩及胸痛。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 20.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組性別、年齡、體重、肝硬化病程及病因比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

2.2 兩組臨床療效比較 術(shù)后隨訪12個(gè)月，觀察組臨床總有效率為92.11%，高于對(duì)照組的73.68%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.574，P=0.033），見(jiàn)表2。

2.3 兩組食管靜脈曲張?jiān)俪鲅时容^ 術(shù)后隨訪12個(gè)月，觀察組食管靜脈曲張?jiān)俪鲅?0.53%（4/38），明顯低于對(duì)照組的31.58%（12/38），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=5.067，P=0.024）。

2.4 兩組脾臟硬度彈性值比較 治療前，兩組脾臟硬度彈性值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療12個(gè)月后，兩組脾臟硬度彈性值均較治療前明顯降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 隨訪12個(gè)月，觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為18.42%，低于對(duì)照組的42.11%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=5.050，P=0.025），見(jiàn)表4。

3 討論

肝硬化失代償患者臨床常見(jiàn)并發(fā)癥為食管靜脈曲張破裂出血，發(fā)病機(jī)制在于隨肝硬化進(jìn)展肝內(nèi)形成假小葉和再生結(jié)節(jié)，導(dǎo)致肝臟內(nèi)部紊亂，壓迫肝內(nèi)血流及肝竇，致使門(mén)靜脈持續(xù)高壓，食管靜脈曲張承受壓力不斷增加，血管半徑擴(kuò)大及血管壁變薄，若壓力值超出承受最大值，血管即破裂出血[10-11]。此病發(fā)病危急，且病死率高，若不及時(shí)搶救對(duì)癥治療可導(dǎo)致肝性腦病、休克的發(fā)生，嚴(yán)重影響患者生命安全[12]。此外，肝硬化腹水患者食管靜脈曲張首次出血后，隨后再次出血概率依舊很高，故臨床對(duì)此類(lèi)患者除行止血治療外，還要密切控制疾病，以防再次出血事件發(fā)生[13]。

EVL是食管靜脈曲張出血的有效治療方法，對(duì)病變部位逐一套扎后，迫使其缺血、缺氧，加速該部位組織壞死，增加周?chē)w維覆蓋，致使血管纖維化形成，最終使食管靜脈曲張癥狀消失，達(dá)到止血及預(yù)防再出血效果。其還具有安全、無(wú)創(chuàng)及操作簡(jiǎn)易等優(yōu)點(diǎn)[14]。但有研究指出，單一采用EVL可能會(huì)阻斷門(mén)靜脈部分循環(huán)側(cè)支血管，使得門(mén)靜脈壓力升高，有誘發(fā)再次出血的風(fēng)險(xiǎn)[15]。

目前臨床將研究關(guān)注點(diǎn)轉(zhuǎn)至EVL聯(lián)合藥物治療肝硬化食管靜脈曲張?jiān)俪鲅?，以降低再出血發(fā)生率[16]。非選擇性β受體阻斷藥是臨床主要治療食管靜脈曲張出血的降壓藥物，其中常用藥物有普萘洛爾和卡維地洛?？ňS地洛是第三代β受體阻滯劑，其對(duì)α1受體及非選擇性β受體阻滯效果明顯。經(jīng)藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究證實(shí)，卡維地洛藥效及藥理作用明顯優(yōu)于普萘洛爾，特別是降低門(mén)靜脈壓力的臨床效果大約為普萘洛爾的2～4倍，且不良反應(yīng)發(fā)生率低[17-18]。此外卡維地洛具有抗氧化、抗增生等效果，可促進(jìn)肝臟微循環(huán)，降低側(cè)支血管循環(huán)壓力，抑制肝臟纖維化，有利于患者恢復(fù)[19-20]。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后隨訪12個(gè)月，觀察組臨床總有效率為92.11%，高于對(duì)照組的73.68%（P<0.05）;觀察組食管靜脈曲張?jiān)俪鲅蕿?0.53%，明顯低于對(duì)照組的31.58%（P<0.05）;治療12個(gè)月后，兩組脾臟硬度彈性值均較治療前明顯降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為18.42%，低于對(duì)照組的42.11%（P<0.05）。上述結(jié)果表明EVL聯(lián)合卡維地洛治療肝硬化食管靜脈曲張出血患者效果優(yōu)越，能降低再出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，應(yīng)用卡維地洛聯(lián)合EVL治療肝硬化腹水患者食管靜脈曲張?jiān)俪鲅熜黠@，能減少再出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及不良反應(yīng)發(fā)生情況，降低脾臟硬度，安全性高，值得臨床應(yīng)用推廣。

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（收稿日期：2019-10-23） （本文編輯：姬思雨）