重組人粒細(xì)胞集落刺激因子對(duì)腦出血大鼠炎癥損傷影響研究

劉洋 李祎楠 程莉

摘 要：重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（rhG-CSF）對(duì)腦出血大鼠神經(jīng)功能保護(hù)、周圍區(qū)新生血管及腦水腫都有一定作用，為重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（rhG-CSF）治療腦出血提供了新思路。

關(guān)鍵詞：重組人粒細(xì)胞集落刺激因子 腦出血 炎癥損傷

1.腦出血

1.1腦出血是一種發(fā)病率高，死亡率和致殘率都較高的疾病。但是，目前并沒有肯定和有效的治療方法，并且，其基礎(chǔ)研究也比較落后。近些年來，對(duì)于腦出血的研究有了新進(jìn)展。豬的中等量腦葉出血后1到7小時(shí)灶周只看見血管源性水腫，灶周組織H-MRS研究沒有明顯乳酸峰。大量出血時(shí)灶周ADC值升高降低現(xiàn)象并存。波普分析可以發(fā)現(xiàn)，無論發(fā)病后1小時(shí)內(nèi)還是24小時(shí)內(nèi)都可以看到典型的乳酸雙峰。

1.2腦出血所致腦損傷的病生理機(jī)制

腦出血后原發(fā)性腦損傷表現(xiàn)較多，包括血腫占位效應(yīng)和血腫擴(kuò)大，機(jī)械性壓迫周圍組織，顱內(nèi)壓升高，周圍組織出現(xiàn)低灌注，甚至是導(dǎo)致腦疝的形成。然而繼發(fā)性腦損傷是因?yàn)槟蜃俞尫藕蜋C(jī)體本身對(duì)血腫產(chǎn)生的炎癥的反應(yīng)造成的。血管破裂后，凝血系統(tǒng)激活，產(chǎn)生大量凝血酶，并且血紅蛋白降解，從而導(dǎo)致炎細(xì)胞浸潤入腦內(nèi)和間質(zhì)細(xì)胞增值，形成腦水腫。神經(jīng)功能缺損的主要原因是，腦出血24小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)血腫周圍的腦組織水腫，并持續(xù)約2周時(shí)間。

1.3腦出血炎癥

1.3.1炎癥對(duì)腦出血的影響

炎癥細(xì)胞，最早浸潤到腦出血中的細(xì)胞是中性粒細(xì)胞，可以產(chǎn)生活性氧自由基，并且釋放促炎蛋白，從而增加血腦屏障的通透性，從而導(dǎo)致腦損傷。2天內(nèi)凋亡，從而刺激臨近巨噬細(xì)胞或者小膠質(zhì)細(xì)胞，使其分泌促炎毒性因子。吞噬作用增強(qiáng)，并釋放多種細(xì)胞因子、一氧化氮和其他毒性因子，擁有神經(jīng)保護(hù)作用和神經(jīng)損傷。

炎癥因子有基質(zhì)金屬蛋白酶，腦出血等病理情況下激活MMP產(chǎn)生毒性作用。膠原酶導(dǎo)致的腦出血模型中，MMP成分增加。腫瘤壞死因子TNFa主要是通過對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞清除細(xì)胞外谷氨酸的抑制，從而增加興奮性毒性，并激活小膠質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)炎性細(xì)胞因子和活性氧中間體產(chǎn)生。

1.3.2炎癥與腦出血的治療

治療一般包括血腫的清除，血壓的控制，抗氧化藥物其中對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞及巨噬細(xì)胞越來越重視，為腦出血的治療提供潛在靶點(diǎn)。

1.3.3腦出血后的炎癥機(jī)制

小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中固有神經(jīng)元細(xì)胞。當(dāng)其活化時(shí)，發(fā)生心態(tài)和功能變化，并且小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)促炎癥蛋白表達(dá)上調(diào)。腦出血后早期小膠質(zhì)細(xì)胞已經(jīng)被激活，小膠質(zhì)細(xì)胞很有可能參與早期的炎癥應(yīng)答。

小膠質(zhì)細(xì)胞活化 腦為無菌器官，炎癥反應(yīng)很有可能由血腫成分出發(fā)。紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板，凝血因子，免疫球蛋白是血腫的主要成分。小膠質(zhì)細(xì)胞活化可以通過凝血因子纖維蛋白原促進(jìn)炎癥趨化因子釋放來完成，并且凝血酶和補(bǔ)體等血腫成分也具有激活小膠質(zhì)細(xì)胞的作用。

1.3.4腦出血后炎性細(xì)胞及細(xì)胞應(yīng)答

白細(xì)胞：腦出血早期其滲入血腫，其中中性粒細(xì)胞最早出現(xiàn)。中性粒細(xì)胞滲入與腦出血后急性炎癥有關(guān)。中性粒細(xì)胞兩天內(nèi)死亡，其通過刺激小膠質(zhì)細(xì)胞，釋放多種細(xì)胞因子、自由基、炎癥趨化因子和某些毒性生物分子，從而加重腦損傷。由此推斷，中性粒細(xì)胞早期滲入很有可能加重腦損傷，在腦出血患者血腫周圍有中性粒細(xì)胞的聚集。有研究表明，中性粒細(xì)胞有兩種表型：其中一種為促炎癥的NE型，另一種抗炎癥的NR型。當(dāng)其數(shù)目超過閾值時(shí)，中性粒細(xì)胞表現(xiàn)為NR型，由此可見，在卒中和其他的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥中，中性粒細(xì)胞的浸潤具有改善預(yù)后的功能1。

2.重組人粒細(xì)胞集落刺激因子對(duì)腦出血炎癥的治療

重組人粒細(xì)胞集落刺激因子經(jīng)過向大腸桿菌植入人G-CSF基因，進(jìn)而進(jìn)行重組DNA技術(shù)而制成，重組人粒細(xì)胞刺激因子是由175個(gè)氨基酸組成，并且具有與粒細(xì)胞刺激因子相同的氨基酸排列順序和生物活性。在細(xì)胞表面存在rhG-CSF的特異性受體，rhG-CSF通過與它結(jié)合而發(fā)揮自身的作用。重組人粒細(xì)胞刺激因子如今被廣泛的應(yīng)用于臨床實(shí)驗(yàn)中，如在腫瘤化療中的增加中性粒細(xì)胞，治療腦出血的水腫以及血管的再生、再生性障礙貧血等。重組人粒細(xì)胞集落刺激因子在腦出血方面的應(yīng)用治療也在不斷的臨床實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行探討。腦出血對(duì)神經(jīng)功能有一定的損傷，雖然腦神經(jīng)細(xì)胞有一定的自我修復(fù)能力，能誘導(dǎo)干細(xì)胞再生，但是它的自我調(diào)節(jié)能力有限，它的細(xì)胞數(shù)量極少，不能對(duì)抗大面積的細(xì)胞損傷。造血干細(xì)胞具有多向分化的潛能，它能在病理?xiàng)l件下分化形成受損腦組織的細(xì)胞，但是其作用機(jī)制尚不明確，可能和骨髓干細(xì)胞能表達(dá)相應(yīng)受體，促進(jìn)出血區(qū)的炎性介質(zhì)釋放，調(diào)控骨髓干細(xì)胞的表達(dá)2。有研究顯示，重組人粒細(xì)胞刺激因子能有效的激活骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，rhG-CSF動(dòng)員的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞包括造血干細(xì)胞和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞。重組人粒細(xì)胞刺激因子動(dòng)員的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞有抗炎作用和前體淋巴的作用，它的抗炎作用在一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)得到了驗(yàn)證，使用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子治療后其炎癥作用有所減退3。

3.展望

由此可見，人類對(duì)于重組人粒細(xì)胞集落刺激因子的研究正在不斷開展，對(duì)其的認(rèn)識(shí)也逐漸深入，其仍存在巨大的研究價(jià)值?；仡櫢鱾€(gè)文獻(xiàn)也不難發(fā)現(xiàn)，重組人粒細(xì)胞集落刺激因子在疾病治療方面存在著不可估量的價(jià)值，對(duì)于未來人類疾病的治療是一不錯(cuò)的思路。而關(guān)于腦出血的治療方法治療藥品的發(fā)現(xiàn)和探索也是符合醫(yī)學(xué)發(fā)展趨勢潮流的。研究重組人粒細(xì)胞集落刺激因子對(duì)腦出血大鼠炎癥損傷影響，為人類治療腦出血和對(duì)重組人粒細(xì)胞集落刺激因子的應(yīng)用提供了新思路。

參考文獻(xiàn)：

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作者簡介：劉洋（1996.02—），女，河北保定人，學(xué)歷：本科，單位：華北理工大學(xué)。