兒茶素應(yīng)用于心血管疾病的研究進展*

顏俊杰 黃靜雯 金陸飛 馬稼真 徐于惠 謝羅文 袁琳波

(1.溫州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院；2.溫州醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院；3.溫州醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理教研室；浙江 溫州 325000)

1 兒茶素的來源、提取及結(jié)構(gòu)

1.1 來源

兒茶素又稱兒茶精、茶單寧，最初在20世紀(jì)初由茶葉中提取出。兒茶素是一種黃烷類化合物，約占總黃酮類含量的75% 到80%，作為茶苦澀味的來源之一。

1.2 結(jié)構(gòu)

為黃烷醇的衍生物，分子式為C15H14O6。兒茶素主要是()-表兒茶素(Epicatechin，EC)，()-表兒茶素沒食子酸酯(Epicatechin gallate，ECG)，()-表沒食子兒茶素(Epigallocatechin，EGC)和()-沒食子兒茶素-表沒食子兒茶素沒食子酸酯(Epigallocatechin gallate，EGCG)。其中，黃烷類化合物中最豐富的是兒茶素EGCG(48-55%)，其次是EGC(9-12%)、ECG(9-12%)和EC(5-7%)[1]。

圖 兒茶素主要成分(EC、ECG、EGC、EGCG)結(jié)構(gòu)式*以上圖片來源于Green tea catechins and cardiovascular health：an update

2 兒茶素的生物學(xué)特性及藥理作用

2.1 生物學(xué)特性

兒茶素為無色結(jié)晶形固體，無特殊氣味；能溶于水。結(jié)構(gòu)中含有多個酚羥基，容易被氧化成醌類而提供氫離子(H+)，具有顯著的抗氧化作用。在生理環(huán)境下，兒茶素不穩(wěn)定，脂溶性差、生物利用度低、體內(nèi)吸收緩慢，但其仍然足以在體內(nèi)對心血管發(fā)揮有益的影響[2]。

2.2 藥理作用

兒茶素通過穩(wěn)定活性氧，將其自身氧化生成的H+與脂肪酸自由基氧化螯合，來減少氧化應(yīng)激物的產(chǎn)生，防止脂質(zhì)過氧化[3]。兒茶素可抑制白細(xì)胞對內(nèi)皮細(xì)胞的粘附、抑制核轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)的細(xì)胞色素c的生產(chǎn)因子和黏附分子的作用來預(yù)防血管炎癥[4]。此外，作為抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖的“抗增殖劑”——兒茶素能抑制血小板粘附，抑制血栓形成，能調(diào)節(jié)激活內(nèi)皮一氧化氮的晚期血管張力，達到擴張血管的作用。

3 兒茶素在心血管疾病中的應(yīng)用

3.1 兒茶素對高脂血癥的影響

高脂血癥作為因高密度脂蛋白的減少以及總膽固醇、低密度脂蛋白( Low densith lipoprotein，LDL)和甘油三酯的增加而血脂異常的綜合征。兒茶素可以發(fā)揮抗氧化作用，改善血脂異常情況，從來緩解高脂血癥。兒茶素中的酚羥基經(jīng)過氧化易變成醌類而提供質(zhì)子H+，H+與不飽和脂肪酸自由基結(jié)合，可阻止不飽和脂肪酸的氧化[5]。此外，兒茶素還可以上調(diào)肝LDL受體的表達，增加底物與LDL受體的結(jié)合，從而促進肝細(xì)胞對膽固醇的攝取與降解，減少體內(nèi)總膽固醇的含量水平[6]。

3.2 兒茶素對動脈粥樣硬化的影響

動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病，是血管壁內(nèi)各種損傷的一種異常反應(yīng),具有經(jīng)典炎癥變性、滲出及增生的特點。而兒茶素即具有抗炎作用，體外研究表明，兒茶素可以抑制白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用[7]。兒茶素呈劑量依賴性地抑制細(xì)胞因子誘導(dǎo)的血管細(xì)胞粘附分子-1的表達，可抑制單核細(xì)胞對內(nèi)皮細(xì)胞的粘附。

血管平滑肌細(xì)胞(Vascular smooth muscle cells，VSMCs)向亞內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖是引發(fā)動脈粥樣硬化另一因素。研究表明，兒茶素可以抑制糖基化終末產(chǎn)物誘導(dǎo)的VSMC增殖和減少血小板衍生因子(Platelet derived growth factor，PDGF)的衍生[8]。此外，在動脈粥樣硬化過程中，炎癥細(xì)胞浸潤、血管平滑肌細(xì)胞遷移和增殖常伴隨著基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinase ，MMP)活性升高，而兒茶素已被證明可以通過抑制MMP的表達來防止VSMCs遷移[9]。

3.3 兒茶素對高血壓的影響

一氧化氮(NO)和內(nèi)皮素作為一對作用相互拮抗和制約的血管內(nèi)皮因子，當(dāng)兩者的比例失調(diào)時，會產(chǎn)生高血壓。兒茶素作為“血管穩(wěn)定劑”：一方面通過增加NO的釋放，延緩體內(nèi)內(nèi)皮細(xì)胞的血流動力學(xué)變化，以避免內(nèi)皮細(xì)胞造成強烈的應(yīng)激反應(yīng)[10]。另一方面通過抑制二磷酸腺苷信號通路，抑制血小板的聚集，減少血液凝塊的形成。兒茶素通過調(diào)節(jié)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶基因亞型，促進血紅素氧化酶的表達以維持體內(nèi)血壓平衡[11]。綜上，兒茶素通過多方面作用影響來控制血壓，擁有強效降壓活性。

3.4 兒茶素對代謝、肥胖的影響

肥胖增加了人體總血管阻力低于正常值范圍的幾率，增加了心臟負(fù)擔(dān)，易引起心肌梗死、腦血栓、冠心病等心血管疾病。抑制肥胖除了控制飲食、減少熱量攝入外，主要還通過增加體內(nèi)能量消耗。兒茶素卻可以幫助減肥，并有可能成為安全的減肥藥物。芝加哥大學(xué)人員研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)7天給大鼠注射兒茶素，其體重?fù)p失可高達21%。其機制可能為：兒茶素通過調(diào)節(jié)核糖核酸和肝內(nèi)protein-E脂肪酸代謝酶的表達，使得脂肪酸β氧化中肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶、酰基輔酶A氧化酶的活性提高，脂肪合成中脂肪酸合成酶的活性降低，從而促進脂肪酸的氧化及抑制脂肪的合成，減少體內(nèi)脂肪沉積[12]。

3.5 兒茶素對糖尿病的影響

2型糖尿病是心臟病或缺血性卒中的獨立危險因素，其主要原因為胰島素抵抗。胰島素抵抗是指各種原因使胰島素促進葡萄糖攝取和利用的效率下降，機體代償性的分泌過多胰島素產(chǎn)生高胰島素血癥，以維持血糖的穩(wěn)定。在對四氧嘧啶治療的大鼠的研究中，發(fā)現(xiàn)兒茶素的使用可以降低血清葡萄糖水平，表明兒茶素與葡萄糖代謝有關(guān)。其機制可能為：1、抑制α-淀粉酶、α-葡萄糖苷酶的活性，延緩食物被水解成葡萄糖；2、抑制葡萄糖在小腸中的吸收，通過抑制小腸上的葡萄糖轉(zhuǎn)運載體2和Na+依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運載體1[13]。此外，在正常大鼠口服葡萄糖耐量試驗中，發(fā)現(xiàn)兒茶素可以降低血漿胰島素水平，但不影響血糖水平。其機制可能為：提高胰島素的敏感性，增加胰島素受體和胰島素受體底物的的酪氨酸磷酸化，并降低糖異生相關(guān)基因的表達[14]。以上結(jié)果都表明兒茶素能作為對脂質(zhì)和糖代謝異常與2型糖尿病的預(yù)防劑。

4 展望

如今，許多體外研究闡明了兒茶素在心血管因素方面有重要影響作用。但是就目前數(shù)據(jù)而言，仍有許多問題需要解決。還需要更近一步研究兒茶素在正常血管功能等方面的生物活性，從而用于預(yù)防和治療心血管疾病。