脂溶性維生素聯(lián)合阿奇霉素治療小兒支原體肺炎的臨床研究

劉友紅，焦貝蓓，王家祥

(1.河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，洛陽 471000；2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，鄭州 450002)

肺炎支原體肺炎(Mycoplasmapneumoniaepneumonia，MPP)屬兒科常見病，起病較緩慢，若及時(shí)規(guī)范處理，多數(shù)患兒預(yù)后良好。若治療不及時(shí)，可導(dǎo)致患兒支氣管擴(kuò)張、胸腔積液和肺間質(zhì)纖維化等呼吸道并發(fā)癥，還可累及神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和消化系統(tǒng)等，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致后遺癥或危及生命安全[1]。文獻(xiàn)報(bào)道[2-3]，MPP患兒體內(nèi)促炎/抗炎、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞/輔助性T細(xì)胞17(Treg/Th17)比率均處于失衡狀態(tài)。目前，臨床對小兒MPP的治療包括對癥治療(化痰、平喘和止咳等)、抗生素控制感染、纖維支氣管鏡術(shù)等方法，其中抗生素干預(yù)是治療的關(guān)鍵。阿奇霉素是當(dāng)前治療小兒MPP的一線藥物[4]。研究顯示[5-6]，兒童呼吸道感染采用脂溶性維生素佐治能明顯縮短病程，促進(jìn)機(jī)體康復(fù)。本研究探討小兒MPP應(yīng)用脂溶性維生素聯(lián)合阿奇霉素治療的臨床效果及對患兒機(jī)體促炎/抗炎平衡和Treg/Th17細(xì)胞平衡的影響，以期指導(dǎo)臨床抗MPP治療。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取收治的100例MPP患兒，均滿足MPP診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。其中男57例，女43例；年齡為1～11歲，平均6.3±1.4歲；病程2～14 d，平均8.1±2.6 d；體質(zhì)量8.7～33.4 kg，平均21.2±4.7 kg。按照隨機(jī)數(shù)字表法將100例患兒隨機(jī)分成觀察組與對照組，各50例。其中觀察組男31例，女19例；年齡1～10歲，平均6.1±1.5歲；病程3～14 d，平均8.2±2.8 d；體質(zhì)量9.1～32.8 kg，平均20.9±4.9 kg。對照組男26例，女24例；年齡2～11歲，平均6.4±1.1歲；病程2～13 d，平均7.9±2.5 d；體質(zhì)量8.7～33.4 kg，平均21.4±4.6 kg。2組基線資料對比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識(2015年版)》中制定的MPP診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)臨床表現(xiàn)及病原學(xué)、影像學(xué)等檢查確診者[6]；②1歲≤年齡≤11歲；③患兒及其法定監(jiān)護(hù)人自愿受試并簽署知情同意書；④首次急性發(fā)病，病程≤14 d；⑤依從性良好，能積極配合常規(guī)查體和影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查等；⑥臨床資料完整；⑦入院前未有糖皮質(zhì)激素、替加環(huán)素、阿奇霉素和克拉霉素等藥物使用史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①難治性或重癥MPP患兒；②對本研究藥物過敏或過敏體質(zhì)者；③依從性較差，無法有效配合診療者；④合并支氣管炎、先天性心臟病、院內(nèi)獲得性肺炎、哮喘、支氣管異物或肺部先天性疾病者；⑤伴有肝腎功能不全或心腦血管疾病者；⑥患有風(fēng)濕性肺炎、傷寒、衣原體肺炎、肺結(jié)核、百日咳、病毒/細(xì)菌性肺炎等疾病患者。

1.2方法 所有患兒均給予基礎(chǔ)治療，包括①飲食指導(dǎo)、臥床休息、保持呼吸通暢等一般治療；②霧化(止咳化痰、平喘)、氧療、退熱、鎮(zhèn)靜和補(bǔ)液等對癥處理。對照組：在基礎(chǔ)治療上加用阿奇霉素治療，方法：①將10 mg·kg-1·d-1劑量的注射用阿奇霉素(東北制藥有限公司，規(guī)格0.25 g，批號160305)加入280 mmol·L-1葡萄糖注射液均勻混合，調(diào)配阿奇霉素質(zhì)量濃度為1.0 mg·mL-1，再靜脈緩慢滴注3 h，連用5 d；②再序貫口服10 mg·kg-1·d-1劑量的阿奇霉素片(輝瑞制藥有限公司，規(guī)格0.25 g，批號20160107)，頓服。觀察組在對照組的治療基礎(chǔ)上聯(lián)合脂溶性維生素[成都天臺山制藥有限公司，規(guī)格310.0～415.0 μg(維生素A 4.5～6.0 μg，維生素D22.9～3.5 mg，維生素E 90.0～120.0 μg，維生素K190.0～120.0 μg)，批號：151114，161203]治療；方法：0.2支·kg-1·d-1用100 mL濃度為280 mmol·L-1的葡萄糖注射液充分稀釋后給藥，每日1次，最大劑量≤2支，連用7 d。2組均連續(xù)治療14 d后觀察療效。

1.3觀察指標(biāo) (1)療效判定標(biāo)準(zhǔn)[7]：治愈：咳嗽、咽痛和胸悶等癥狀消失，體溫正常，X射線顯示肺部病變完全或基本吸收；好轉(zhuǎn)：以上癥狀明顯緩解，體溫正常，X射線顯示肺部病變部分吸收；無效：上述癥狀、體溫、肺部病變均未見改善?？傆行?(治愈+好轉(zhuǎn))÷總例數(shù)×100%。(2)記錄對比2組一般臨床癥狀(如咳嗽、哮鳴音、喘憋和肺部陰影等)消失時(shí)間。(3)每位患兒均于治療前及治療14 d后運(yùn)用酶聯(lián)免疫法各檢測1次促炎因子[γ-干擾素(IFN-γ)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)]和抗炎因子[IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)]的血清質(zhì)量濃度。(4)運(yùn)用流式細(xì)胞術(shù)分析所有患兒治療前后外周血Treg、Th17細(xì)胞比例及其比值。(5)詳細(xì)記錄用藥期間每位患兒因藥物治療而致的腹瀉、稀便、頭暈、消化不良、味覺異常和血小板計(jì)數(shù)減少等不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.12組臨床療效比較 觀察組治療14 d后總有效率為94.0%(47/50)明顯高于對照組的78.0%(39/50)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表12組臨床療效比較

Tab.1 Comparison of clinical effect between the 2 groups (n=50)

組別治愈/例好轉(zhuǎn)/例無效/例總有效率/%觀察組1928394.0對照組10291178.0χ25.316P0.021

2.22組癥狀體征改善效果比較 觀察組各項(xiàng)癥狀體征消失時(shí)間較對照組均顯著縮短，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

表22組癥狀體征改善時(shí)間比較

組別不同癥狀體征改善時(shí)間/d咳嗽哮鳴音喘憋肺部陰影濕羅音觀察組6.46±1.357.73±1.256.95±1.3311.43±1.727.23±1.46對照組5.22±0.935.84±0.875.54±0.919.56±1.485.67±0.89t5.3498.7756.1875.8276.451P0.0000.0000.0000.0000.000

2.32組促炎/抗炎因子比較 與治療前比較，2組治療后血清IFN-γ、IL-1β水平均顯著降低(P<0.01)，IL-10和TGF-β水平均顯著提高(P<0.01)；且觀察組改善更顯著(P<0.01)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表32組促炎/抗炎因子比較

組別時(shí)間IFN-γ水平/ng·mL-1IL-1β水平/g·L-1IL-10水平/g·L-1TGF-β水平/ng·mL-1觀察組治療前35.46±5.2831.27±4.8515.64±3.69123.81±17.43治療后15.73±2.16?17.42±2.51?25.43±4.63?235.36±21.50?t24.45617.93311.69228.499P0.0000.0000.0000.000對照組治療前36.32±5.0730.06±4.9314.95±3.83119.94±18.22治療后21.64±3.4522.57±3.2820.77±5.29187.63±24.39t16.9278.9446.30115.722P0.0000.0000.0000.000

注：與對照組治療后比較*P<0.01。

2.42組Treg/Th17細(xì)胞平衡比較 2組治療后外周血Treg細(xì)胞比例、Treg/Th17比值較治療前均顯著升高(P<0.01)，Th17細(xì)胞比例均顯著降低(P<0.01)；且觀察組改善更顯著(P<0.01)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表4。

表42組Treg/Th17細(xì)胞平衡比較

組別時(shí)間Treg/%Th17/%Treg/Th17觀察組治療前3.14±0.613.19±0.650.99±0.16治療后5.25±1.08?1.78±0.83?2.67±0.43?t12.0299.45725.892P0.0000.0000.000對照組治療前3.05±0.683.15±0.710.96±0.17治療后4.61±1.152.32±1.072.12±0.50t8.2574.57015.532P0.0000.0000.000

注：與對照組治療后比較*P<0.01。

2.52組不良反應(yīng)比較 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為2.0%(1/50),較對照組的8.0%(4/50)略低，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表52組不良反應(yīng)比較

Tab.5 Comparison of adverse reactions between the 2 groups (n=50)

組別腹痛/例腹瀉/例注射部位疼痛/例惡心/例總發(fā)生率/%觀察組00012.0對照組11118.0χ20.842P0.359

3 討論

肺炎支原體的特點(diǎn)是沒有細(xì)胞壁，能獨(dú)立實(shí)現(xiàn)自我復(fù)制。感染肺炎支原體的致病機(jī)制復(fù)雜，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為MPP的病理生理過程為病原體肺炎支原體侵入呼吸道后，寄生于纖毛之間，并黏附在上皮細(xì)胞(EC)表面，對抗吞噬細(xì)胞的吞噬與黏膜纖毛的清除；再通過合成過氧化氫刺激呼吸道EC產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)、分泌相關(guān)毒素等途徑，侵襲、損傷呼吸道上皮，造成組織損傷，進(jìn)而引起呼吸系統(tǒng)癥狀[8]。針對早期MPP臨床主要以大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物進(jìn)行抗肺炎支原體治療，阿奇霉素治療MPP的作用機(jī)制與優(yōu)勢包括:①通過與肺炎支原體核糖體50S亞基結(jié)合，抑制其轉(zhuǎn)肽過程，阻斷RNA的蛋白合成，但對核酸的合成無影響，進(jìn)而起到有效抗肺炎支原體的作用；②通過促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白分泌、減少活性氧產(chǎn)生和抑制巨噬細(xì)胞表達(dá)等方式，減輕中性粒細(xì)胞浸潤及阻止趨化因子與炎性因子釋放，從而達(dá)到抗炎效果；③具有免疫調(diào)節(jié)等藥理作用；④阿奇霉素具有組織穿透力強(qiáng)、半衰期長(藥效持久)、療程短和不良反應(yīng)少等優(yōu)勢[9-11]。

研究顯示[12]，健康體檢兒童均存在一定程度的脂溶性維生素A、D2、E缺乏問題。維生素D缺乏與兒童肺炎、哮喘、毛細(xì)支氣管炎、肺結(jié)核和反復(fù)呼吸道感染等呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生密切相關(guān)[13-14]。Larkin A等[15]研究指出，兒童(≤5歲)發(fā)生急性下呼吸道感染的風(fēng)險(xiǎn)及嚴(yán)重程度與維生素D缺乏相關(guān)，及時(shí)補(bǔ)充維生素D是一種低風(fēng)險(xiǎn)、低成本的有效干預(yù)手段。脂溶性維生素(包括A、D2、E、K1)屬體內(nèi)營養(yǎng)素，具有維持機(jī)體正常代謝及功能的作用，脂溶性維生素除了維持體內(nèi)正常的生理功能外，還具有增強(qiáng)免疫功能、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子等作用，因此無論是否缺乏維生素，適時(shí)補(bǔ)充適量的維生素都是很有必要的，尤其是在病理狀態(tài)下[16]。研究顯示，觀察組(脂溶性維生素聯(lián)合阿奇霉素)治療14 d后總有效率達(dá)94.0%，較給予阿奇霉素治療的對照組(78.0%)明顯增高，且觀察組咳嗽、哮鳴音、喘憋、肺部陰影和濕羅音等臨床癥狀消失時(shí)間較對照組均顯著縮短，此結(jié)果與謝輝[17]的報(bào)道相似；提示脂溶性維生素聯(lián)合阿奇霉素治療小兒MPP的效果切實(shí)。另外本研究中2組患兒用藥不良反應(yīng)均以輕微腹痛、腹瀉和惡心等癥狀為主，觀察組不良反應(yīng)率(2.0%)低于對照組(8.0%)；說明本聯(lián)合療法對減少M(fèi)PP患兒不良反應(yīng)更有利，究其原因可能與脂溶性維生素具有解痙、鎮(zhèn)痛及類激素樣作用有關(guān)；但2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，導(dǎo)致此結(jié)果的原因可能是本研究樣本量相對較少。

促炎/抗炎因子失衡在小兒MPP的發(fā)生發(fā)展中起到了重要作用，IFN-γ和IL-1β等促炎因子均處于高表達(dá)狀態(tài)，繼而激活、加速體內(nèi)炎癥反應(yīng)；IL-10和TGF-β等抗炎因子表達(dá)能力減小，從而對炎性反應(yīng)擴(kuò)展和巨噬細(xì)胞功能的抑制作用減弱；形成惡性循環(huán)，最終造成肺部組織持續(xù)損傷，病情加重[18]。本研究中觀察組治療后血清IFN-γ和IL-1β水平較對照組同期均顯著更低，IL-10和TGF-β水平則均顯著提高；提示脂溶性維生素聯(lián)合阿奇霉素治療方案在重建MPP患兒體內(nèi)促炎/抗炎因子平衡上優(yōu)勢顯著。分析原因可能與脂溶性維生素能通過抑制Th1細(xì)胞反應(yīng)(下調(diào)IFN-γ和IL-2等細(xì)胞因子表達(dá))、增強(qiáng)Th2細(xì)胞功能(促進(jìn)IL-10和IL-4等分泌)，進(jìn)而糾正Th1/Th2平衡密切相關(guān)[19]。有報(bào)道[20]，Treg/Th17細(xì)胞參與了小兒MPP的整個(gè)病理生理過程，正常生理狀態(tài)下，體內(nèi)Treg/Th17細(xì)胞處于免疫平衡狀態(tài)，可保持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)；當(dāng)肺炎支原體侵入肺部組織后，導(dǎo)致Treg細(xì)胞凋亡，引起免疫抑制功能降低；Th17細(xì)胞屬促炎細(xì)胞，此時(shí)處于過度激活狀態(tài)，可借助多種途徑介導(dǎo)肺部組織炎癥反應(yīng)，出現(xiàn)免疫損傷；因此小兒MPP體內(nèi)Treg/Th17細(xì)胞比率失衡，且與病情嚴(yán)重程度相關(guān)。本研究中觀察組同期外周血Treg細(xì)胞比例、Treg/Th17比值較對照組治療后均顯著提高，Th17細(xì)胞比例則顯著降低；說明小兒MPP采取本聯(lián)合方案治療在調(diào)控患兒Treg/Th17細(xì)胞平衡方面更具優(yōu)勢。顧磊等[20]研究表明，脂溶性維生素可通過抑制Th17細(xì)胞生物活性、轉(zhuǎn)錄、維持、分化等方式，抑制Th17細(xì)胞功能。這可能也是本研究加入脂溶性維生素治療而發(fā)揮增效調(diào)節(jié)Treg/Th17細(xì)胞平衡的關(guān)鍵原因之一。

綜上所述，小兒MPP應(yīng)用脂溶性維生素聯(lián)合阿奇霉素治療可明顯改善患兒癥狀體征，調(diào)控體內(nèi)促炎/抗炎平衡和Treg/Th17細(xì)胞平衡，療效顯著，安全性高，值得臨床推廣應(yīng)用。