突發(fā)性聾病因?qū)W研究進(jìn)展

劉丹 單春光 張玉波

突發(fā)性聾是突然發(fā)生的感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失，又稱突發(fā)性感音神經(jīng)性聾。據(jù)統(tǒng)計(jì)，近年來(lái)突發(fā)性聾的年發(fā)病率約為5/10萬(wàn)～30/10萬(wàn)[1]，且呈逐年上升趨勢(shì)；但其病因?qū)W理論尚未完全闡明；其主要理論有病毒感染理論、血管及內(nèi)皮病變理論、免疫介導(dǎo)理論、迷路積水理論、精神心理因素理論等；闡明其病因，有助于突聾的針對(duì)性治療。本文對(duì)突發(fā)性聾病因?qū)W研究進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述，以期為突聾的臨床治療提供參考。

1 病毒感染理論

麻疹病毒、腮腺炎病毒、風(fēng)疹病毒、帶狀皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、艾滋病毒、腸道病毒、肝炎病毒等病毒都被認(rèn)為是引起突發(fā)性聾的病原體，由病毒感染引起的突發(fā)性聾的相關(guān)研究不僅可以了解其發(fā)病機(jī)制，也可為其提供治療方案[2,3]。Anderson等[4]報(bào)告一例淋巴細(xì)胞脈絡(luò)叢腦膜炎病毒感染引起雙耳重度聾，但此病毒引起聽(tīng)力損失比較罕見(jiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，艾滋病毒感染者聽(tīng)力下降的嚴(yán)重程度與疾病進(jìn)展和CD4+細(xì)胞相關(guān)，因此提出艾滋病毒感染合并突發(fā)性聾的患者可通過(guò)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療[5]。雖然病毒感染被認(rèn)為是感音神經(jīng)性聾的一種可能病因，抗病毒藥也有應(yīng)用于突發(fā)性聾患者中，但國(guó)內(nèi)外臨床指南并不建議使用抗病毒藥物治療突發(fā)性聾[6,7]，目前研究尚不能明確突發(fā)性聾是否為病毒感染，以及何種病毒感染，不能證實(shí)抗病毒藥物對(duì)突發(fā)性聾是否有明顯療效[8]。而且臨床上盡管進(jìn)行了大量研究，但是沒(méi)有發(fā)現(xiàn)血清中病毒抗體有明顯增高，所以其具體機(jī)制仍有待研究。

2 血管及內(nèi)皮病變理論

內(nèi)耳的血液供應(yīng)主要來(lái)自于基底動(dòng)脈或小腦前下動(dòng)脈分出的迷路動(dòng)脈，迷路動(dòng)脈又分為前庭動(dòng)脈及蝸總動(dòng)脈，血管的病變?nèi)缪ㄐ纬?、出血、一過(guò)性血管痙攣等均可引起內(nèi)耳損傷從而引起突發(fā)性聾。田素景等[9]通過(guò)比較突發(fā)性聾患者內(nèi)聽(tīng)動(dòng)脈的管徑大小，發(fā)現(xiàn)突發(fā)性聾患耳的內(nèi)聽(tīng)動(dòng)脈內(nèi)徑均較健側(cè)或正常人小，推測(cè)突發(fā)性聾與內(nèi)耳供血障礙有關(guān)。Lin等[10]通過(guò)研究臺(tái)灣健康保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)中2001年1月1日～2006年12月31日診斷為突發(fā)性聾的患者，隨訪三年后與對(duì)照組相比發(fā)現(xiàn)，突發(fā)性聾患者心肌梗死發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)更高，這一研究可以促使早期發(fā)現(xiàn)和治療心肌梗死患者。Chou等[11]通過(guò)研究臺(tái)灣研究數(shù)據(jù)庫(kù)中1997年～2008年被診斷為突發(fā)性聾的血液透析患者288例和不伴突發(fā)性聾的血液透析患者1 728例，發(fā)現(xiàn)前者比后者發(fā)生出血性及缺血性腦卒中、急性冠脈綜合征、周?chē)鷦?dòng)脈閉塞性疾病等事件風(fēng)險(xiǎn)較高，死亡率和動(dòng)脈粥樣硬化等風(fēng)險(xiǎn)事件在伴隨新發(fā)突發(fā)性聾的血液透析患者中顯著增加。因此，臨床常用改善微循環(huán)的藥物通過(guò)擴(kuò)張血管、緩解微血管的痙攣治療突發(fā)性聾，我國(guó)突發(fā)性聾多中心臨床研究協(xié)作組及中華醫(yī)學(xué)會(huì)耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)分會(huì)制定的突發(fā)性聾診斷與治療指南建議將其作為一線藥物[6,12]；但內(nèi)耳血液循環(huán)障礙包括血管、血液成分及血流動(dòng)力學(xué)異常致突聾的直接證據(jù)仍需繼續(xù)尋找。

Kim等[13]通過(guò)大量數(shù)據(jù)研究發(fā)現(xiàn)偏頭痛組和對(duì)照組中分別有0.9%和0.6%的患者被診斷為感音神經(jīng)性聾，且感音神經(jīng)性聾男性和女性病例比例都有所上升，表明偏頭痛可能是突發(fā)性聾的病因之一。Juen-Haur等[14]采用Kaplan-Meier方法比較偏頭痛組和對(duì)照組人群中耳蝸疾病(耳鳴、感音神經(jīng)性聾和/或突發(fā)性聾)的發(fā)病率，發(fā)現(xiàn)偏頭痛組的耳蝸疾病年發(fā)病率為81.4/100萬(wàn)(95% CI為81.1～81.8)，非偏頭痛組為29.4/100萬(wàn)(95% CI為29.2～29.7)，有偏頭痛病史的患者患耳蝸疾病尤其是耳鳴的風(fēng)險(xiǎn)要高很多。Harriott等[15]研究發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者容易發(fā)生血管內(nèi)皮損傷。血管內(nèi)皮細(xì)胞活性較強(qiáng)，且參與多種生理調(diào)節(jié)機(jī)制，根據(jù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的分布、功能和耳蝸微循環(huán)的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，可以推測(cè)血管內(nèi)皮細(xì)胞在維持循環(huán)穩(wěn)態(tài)方面及耳蝸微循環(huán)中起重要調(diào)節(jié)作用。Capaccio等通過(guò)比較39例突發(fā)性聾患者和70例健康受試者血清活性氧含量和總抗氧化能力，評(píng)估氧化應(yīng)激作用在突發(fā)性聾中的作用，結(jié)果顯示突發(fā)性聾組氧化應(yīng)激指數(shù)明顯高于對(duì)照組，推測(cè)氧化應(yīng)激是血管內(nèi)皮功能障礙的關(guān)鍵因素，血管內(nèi)皮損傷與突發(fā)性聾相關(guān)[16,17]。Ciccone等[18]通過(guò)對(duì)比29例突聾患者與29例健康受試者的肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的內(nèi)皮舒張功能(flow-mediated dilation,FMD)(動(dòng)脈粥樣硬化早期指標(biāo))及頸內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(intima-media thickness,C-IMT)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)突聾患者FMD明顯低于對(duì)照組，而總膽固醇和低密度脂蛋白含量明顯高于對(duì)照組，表明血管內(nèi)皮功能障礙與突聾和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。Cadoni等[19]通過(guò)對(duì)比分析87例突發(fā)性聾患者和107例健康患者的單核細(xì)胞趨化蛋白-1(Monocyte Chemoattractant Protein-1,MCP-1)、CC趨化因子配體2[chemokine (C-C motif) ligand 2,CCL2]、選擇素E(E-selectin)、白的細(xì)胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)基因單核苷酸多態(tài)性的頻率與分布，發(fā)現(xiàn)血管炎性介質(zhì)IL-6在內(nèi)耳參與動(dòng)脈粥樣硬化中起重要作用，可能與發(fā)生突發(fā)性聾的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。Passamonti等[20]通過(guò)比較118例突聾患者和415例健康受試者，發(fā)現(xiàn)抗凝血酶的缺陷、高因子VIII水平、蛋白C、蛋白S、高同型半胱氨酸、心血管危險(xiǎn)因素等均增加了患突發(fā)性聾的風(fēng)險(xiǎn)。血管內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)節(jié)血管張力、調(diào)節(jié)循環(huán)細(xì)胞功能、調(diào)節(jié)凝血及纖溶過(guò)程的機(jī)制尚不明確，仍需繼續(xù)大量研究。

3 免疫介導(dǎo)理論

由于血-迷路屏障的存在，過(guò)去曾認(rèn)為內(nèi)耳是一個(gè)與全身免疫系統(tǒng)無(wú)任何聯(lián)系的部位。隨著免疫學(xué)的迅速發(fā)展，內(nèi)耳免疫學(xué)的研究也逐漸深入，目前已經(jīng)證實(shí)，內(nèi)耳并非免疫豁免器官，內(nèi)耳中的內(nèi)淋巴囊不僅能吸收和清潔內(nèi)淋巴液，而且還具有重要的免疫功能。近幾年，Pathak等提出內(nèi)耳的免疫反應(yīng)依賴于細(xì)胞因子，特別是IL-1β，TNF-α等在管理內(nèi)耳免疫反應(yīng)中扮演重要角色[21～23]。動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)[24]，耳蝸內(nèi)存在且聚集巨噬細(xì)胞，表明內(nèi)耳存在炎性細(xì)胞；O’Malley等[24]對(duì)存在于耳蝸內(nèi)的巨噬細(xì)胞和小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行涂片，觀察染色特點(diǎn)和形態(tài)來(lái)確認(rèn)存在于自身免疫性疾病患者的細(xì)胞，由于促炎細(xì)胞因子水平增加以及被小膠質(zhì)細(xì)胞誘發(fā)活性氧，表明其在內(nèi)耳病理學(xué)中擔(dān)任重要角色。Di Stadio等提出內(nèi)耳參與免疫復(fù)合物的沉積且發(fā)揮著核心作用，可能會(huì)引起內(nèi)耳血管炎，導(dǎo)致血管紋的萎縮以及引起聽(tīng)覺(jué)障礙；免疫復(fù)合物沉積降低了聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)動(dòng)脈的孔徑，減少了血流量，血流量的減少誘發(fā)了氧缺乏以及增加了損害毛細(xì)胞和螺旋神經(jīng)節(jié)的活性氧含量[25～27]。2017年Rossini等[28]通過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)和臨床數(shù)據(jù)證明突發(fā)性聾是與自身免疫系統(tǒng)疾病相關(guān)的一個(gè)癥狀或自身免疫系統(tǒng)疾病，如：自身免疫性肝炎、交感神經(jīng)痛覺(jué)過(guò)敏水腫綜合征、布卡綜合癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、克羅恩病等疾病的首發(fā)癥狀。越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)耳參與了系統(tǒng)性自身免疫反應(yīng)，表現(xiàn)為大量系統(tǒng)性自身免疫病患者伴有聽(tīng)覺(jué)及前庭功能障礙。內(nèi)耳參與自身免疫性疾病導(dǎo)致的突聾占所有聽(tīng)力損失的不到1%[28～30]，內(nèi)耳參與系統(tǒng)性免疫反應(yīng)與自身免疫性內(nèi)耳病應(yīng)相互鑒別。Mateer等[31]應(yīng)用模擬低頻下降型聾相關(guān)癥狀的動(dòng)物模型的最新數(shù)據(jù)以及臨床病例研究，均支持低頻感音神經(jīng)性聾可能由免疫損傷機(jī)制介導(dǎo)。內(nèi)耳迷路具有免疫應(yīng)答、免疫防御和免疫調(diào)節(jié)能力，在某些病理?xiàng)l件下，內(nèi)耳組織可成為自身抗原，激發(fā)內(nèi)耳免疫反應(yīng)。耳蝸的毛細(xì)血管是無(wú)孔毛細(xì)血管，內(nèi)淋巴囊的毛細(xì)血管是有孔毛細(xì)血管，有濾過(guò)功能，在體循環(huán)中，抗體可經(jīng)此途徑進(jìn)入內(nèi)耳，導(dǎo)致患者神經(jīng)性痛；患耳與健耳小動(dòng)脈孔徑發(fā)育差異、蝸軸小動(dòng)脈對(duì)血流量調(diào)節(jié)的差異、循環(huán)途徑差異以及患者雙耳免疫力差異等，早期多為單耳發(fā)病，隨著時(shí)間延長(zhǎng)對(duì)側(cè)耳發(fā)病的情況也常有發(fā)生。國(guó)內(nèi)外均有報(bào)道糖皮質(zhì)激素用于內(nèi)耳疾病治療效果良好，且AAO-HNS指南將全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素列入治療選項(xiàng)[32]，糖皮質(zhì)激素的抗炎、減輕水腫、抑制免疫反應(yīng)等作用機(jī)制對(duì)突發(fā)性聾有效，據(jù)此可推斷突發(fā)性聾與免疫介導(dǎo)機(jī)制相關(guān)，但具體機(jī)制仍需繼續(xù)探索。

4 迷路積水理論

內(nèi)淋巴由耳蝸血管紋及前庭暗細(xì)胞產(chǎn)生后，通過(guò)局部循環(huán)和縱流方式到達(dá)內(nèi)淋巴囊而被吸收。各種原因引起的內(nèi)淋巴液產(chǎn)生過(guò)多或回流受阻均可引起內(nèi)淋巴機(jī)械性阻塞和內(nèi)淋巴吸收障礙，迷路積水持久或長(zhǎng)期不愈時(shí)，血管紋、蓋膜、耳蝸毛細(xì)胞及其支持細(xì)胞、傳入神經(jīng)纖維及其螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞均可引起退變，導(dǎo)致突發(fā)性聾。Chen等[33]利用3D-FLAIR MRI技術(shù)對(duì)突聾和眩暈患者進(jìn)行前瞻性研究，注射釓造影劑24小時(shí)后行3D-FLAIR MRI檢查，發(fā)現(xiàn)7例中4例有耳蝸和/或前庭內(nèi)淋巴積水。趙鵬舉等[34]通過(guò)內(nèi)耳核磁造影技術(shù)證實(shí)了突發(fā)性聾存在內(nèi)淋巴積水。Okazaki[35]通過(guò)回顧性分析91例單側(cè)突發(fā)性聾患者的對(duì)比增強(qiáng)MRI評(píng)估膜迷路積水，發(fā)現(xiàn)患側(cè)耳的膜迷路積水明顯高于健側(cè)，表明迷路積水在突發(fā)性聾患者中廣泛存在。內(nèi)淋巴積水的主要原因是內(nèi)淋巴吸收障礙，但是也不能除外疾病導(dǎo)致的生成增多。內(nèi)淋巴囊對(duì)內(nèi)淋巴吸收障礙使內(nèi)淋巴腔離子濃度和電滲透壓升高，這樣使水被動(dòng)地進(jìn)入內(nèi)淋巴腔產(chǎn)生積水，臨床上給予甘油可以改善聽(tīng)力。

5 精神心理因素理論

安慧琴等[36]通過(guò)采用癥狀自評(píng)量表對(duì)突發(fā)性聾患者進(jìn)行調(diào)查，并與正常成人常模比較，發(fā)現(xiàn)突發(fā)性聾患者心理健康狀況整體較差，在軀體化、抑郁、焦慮、恐怖、精神病性各項(xiàng)因子上的負(fù)性情緒表現(xiàn)更為明顯；提出對(duì)突發(fā)性聾患者在藥物治療的同時(shí)應(yīng)輔以心理治療，必要時(shí)輔以抗抑郁或抗焦慮藥治療。An等[37]通過(guò)Eysenck人格問(wèn)卷(EPQ)對(duì)38例突發(fā)性聾患者和45例健康志愿者進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)突發(fā)性聾患者有情緒不穩(wěn)定和精神病態(tài)人格特征。Lin等[38]通過(guò)研究臺(tái)灣數(shù)據(jù)庫(kù)新診斷為抑郁癥的27 547例患者和沒(méi)有抑郁癥狀的27 547例患者，發(fā)現(xiàn)抑郁癥組突發(fā)感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失是非抑郁癥組的1.45倍，表明抑郁癥可能是突發(fā)性感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失的風(fēng)險(xiǎn)因素，而控制抑郁癥狀是否會(huì)減少抑郁癥患者突發(fā)性聾的發(fā)病率還有待研究。Tseng等[39]通過(guò)研究臺(tái)灣數(shù)據(jù)庫(kù)中2001年1月1日～2008年12月31日1 717例確診的突發(fā)性聾患者，并以6 868例從未患過(guò)突發(fā)性聾的患者做對(duì)照，發(fā)現(xiàn)突聾患者抑郁風(fēng)險(xiǎn)增加，特別是年輕人，所以突聾患者抑郁癥狀應(yīng)被重視。黃河銀等[40]用癥狀自評(píng)量表(self reporting inventory 90,SCL-90)、視覺(jué)模擬量表(visual analogue scal，VAS)對(duì)1 000例突發(fā)性聾患者的精神心理狀態(tài)評(píng)分，發(fā)現(xiàn)突發(fā)性聾患者有輕度和中度的心理健康損害。葉放蕾等[41]對(duì)入院24小時(shí)內(nèi)獨(dú)立完成焦慮自評(píng)量表(self-ratinganxiety scale,SAS)評(píng)分大于50分、漢密爾頓焦慮量表(hamilton anxiety scale,HAMA)評(píng)分大于17分的突發(fā)性聾患者給予抗焦慮藥物氯硝西泮等輔助治療，發(fā)現(xiàn)抗焦慮治療有助于提高伴焦慮狀態(tài)的突發(fā)性聾患者的總有效率。由此可見(jiàn)，對(duì)于突聾患者，消除不良的精神、心理因素是治療突發(fā)性聾的重要環(huán)節(jié)，若對(duì)其重視不夠可能會(huì)影響療效。當(dāng)然患者的心理障礙也可能是突發(fā)性聾發(fā)病后的表現(xiàn)，或者突發(fā)性聾是患者心理障礙加重的原因，對(duì)自身疾病的認(rèn)識(shí)不足，以及對(duì)聽(tīng)力恢復(fù)的不確定性，均可導(dǎo)致患者情緒的改變，這些變化可能加重病情，影響治療效果，所以對(duì)待突發(fā)性聾的患者需要積極溝通，在積極藥物治療的同時(shí)輔以心理疏導(dǎo)，以促進(jìn)身心疾病的痊愈。

綜上所述，突發(fā)性聾可由多種病因所引起，且大多數(shù)患者病因不詳；臨床主要以個(gè)體化綜合治療為主；國(guó)內(nèi)對(duì)病因?qū)W研究尚缺乏足夠的前瞻性研究和回顧性分析。隨著細(xì)胞生物學(xué)和分子遺傳學(xué)的不斷發(fā)展，有學(xué)者提出其他突發(fā)性聾病理生理機(jī)制，如：離子通道障礙、Ca2+通道障礙、能動(dòng)性障礙、Corti器神經(jīng)傳遞遞質(zhì)受體障礙等都可能是病因[42]。突發(fā)性聾的病因?qū)W理論值得進(jìn)一步的總結(jié)和探索，需要多學(xué)科共同參與，以便為治療提供新思路。