microRNAs和醫(yī)療器械在垂體腺瘤研究與治療中的應(yīng)用

馬駿峰 張義 復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院 （上海 200240）

內(nèi)容提要： 垂體腺瘤作為一種常見腫瘤，其發(fā)生在大腦腺垂體的顱內(nèi)，最近統(tǒng)計出垂體腺瘤在一般人群中的發(fā)病率大約為16.7%，而有癥狀的僅占1%。雖多為良性腫瘤，但其引起的神經(jīng)紊亂及垂體功能低下卻極大地影響生活質(zhì)量。本文擬從microRNAs（miRNAs）及醫(yī)療器械在垂體腺瘤研究與治療中的應(yīng)用兩方面系統(tǒng)概述，以期對垂體腺瘤的研究和治療提供幫助。

垂體腺瘤作為腺垂體的一種常見的良性腫瘤，約占顱內(nèi)腫瘤的10%～15%，嚴重影響人們的生活。而其中非選擇性尸體解剖的發(fā)現(xiàn)率達20%，而有癥狀的僅占1%。雖然垂體腺瘤多為良性腫瘤，但由于垂體腺瘤引發(fā)的多種并發(fā)癥卻不得不重視。不斷提高對此疾病的診斷治療效果不僅是當務(wù)之急，也是不少研究者追求的目標。同時，如何規(guī)范對垂體腺瘤的治療，也越來越引起臨床醫(yī)生們的重視。

1.miRNAs參與垂體腺瘤的發(fā)生發(fā)展

miRNAs是一類約21～24個核苷酸長度的非編碼單鏈RNA分子，與靶向mRNA相互作用調(diào)控轉(zhuǎn)錄后基因的表達，在個體發(fā)育、調(diào)控細胞增殖，遷移，凋亡及代謝等多種生理生化過程中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)miRNAs在垂體腺瘤發(fā)生發(fā)展過程中異常表達，與垂體腺瘤侵襲性及生存預(yù)后等顯著相關(guān)。

1.1 miRNAs調(diào)節(jié)垂體腺瘤侵襲性

據(jù)報道，垂體腺瘤組織中miRNA-126及miRNA-10b表達明顯降低，而這兩種miRNAs能抑制垂體腺瘤的增長[1]。此外，垂體腺瘤的生長還與miRNA-15a和miRNA-16-1密切相關(guān)，表現(xiàn)在兩者都能抑制垂體腺瘤的侵襲性，但不同的是miRNA-15a能通過抑制細胞增殖和從而抑制垂體腺瘤的生長，而后者往往通過誘導(dǎo)垂體腺瘤細胞的凋亡從而抑制其生長[2]，與此同時，研究人員還發(fā)現(xiàn)miRNA-24-1能顯著抑制垂體腺瘤的生長[3]。除上述成果，研究人員還在垂體腺瘤中miRNA在垂體腺瘤的侵襲性中起到不同的調(diào)節(jié)作用，比如miRNA-10b及miRNA-26b能顯著抑制垂體腺瘤的侵襲[4,5]。最近研究人員駱慧等[6]發(fā)現(xiàn)基因miR-10b表達在垂體腺瘤組織中呈現(xiàn)出顯著上調(diào)的現(xiàn)象，并侵襲程度呈正相關(guān)，但具體機制仍待以后去探索。

1.2 miRNAs在垂體腺瘤中的診斷和預(yù)后價值

隨著miRNAs的深入研究，其不受監(jiān)管的異常表達與癌癥進展密切相關(guān)，尤其是血液中miRNAs的標記作用也受到極大關(guān)注，這對于今后垂體腺瘤在臨床上的診斷和預(yù)后都有越來越重要的意義。當前的研究主要是針對腫瘤中miRNAs表達特征的分析，但是其表達在體液中于組織中的特異性和一致性也亟待進一步的探索。就目前的情況來看，垂體腺瘤中miRNA表達水平在腫瘤的大小，侵襲程度不同的組織中呈現(xiàn)明顯的臨床異質(zhì)性。比如，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)miR-140在垂體腺瘤中的兩種類型：miRNAs表達特征在微腺瘤與大腺瘤中顯著不同，提示其可以作為一種潛在的診斷標志物。此外還發(fā)現(xiàn)，miR-405b、miR-214、miR-503等表達與NFAs大小有相關(guān)性[7]。研究發(fā)現(xiàn)血清中miRNA能伴隨腫瘤的大小，臨床分期以及患者的生存時間而改變[8]。

1.3 miRNA在垂體腺瘤中應(yīng)用展望

腫瘤細胞的出現(xiàn)以及時間的變化是否會引起miRNA對應(yīng)的表達變化目前還未有相關(guān)研究，有待未來做出結(jié)論，這也是miRNA作為診斷標志物的優(yōu)勢。隨著相關(guān)研究的不斷推進，miRNA有希望作為合理的非侵入性診斷標志物，尤其是對于垂體腺瘤來說，可作為及時察覺、精確診斷、治療預(yù)后評估的手段?；谝陨纤?，miRNA有望成為垂體腺瘤診治中的關(guān)鍵要素，并可能開創(chuàng)腫瘤診療的一個新時代。

2.醫(yī)療器械在垂體腺瘤治療中的應(yīng)用

2.1 神經(jīng)內(nèi)鏡及顯微技術(shù)

近年來相關(guān)醫(yī)療器械在垂體腺瘤診療中的應(yīng)用越來越多。醫(yī)療器械的種類多，包括內(nèi)鏡，影像等。沒有它們在臨床上的輔助，疾病的治療就非常困難。近期很多臨床病例都采用醫(yī)療器械技術(shù)診斷和治療垂體腺瘤。比如神經(jīng)內(nèi)鏡經(jīng)鼻蝶手術(shù)的應(yīng)用，具有手術(shù)創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、住院時間短等優(yōu)點[9]。通過對80例患者手術(shù)療效分析發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)內(nèi)鏡經(jīng)鼻蝶手術(shù)治療垂體腺瘤的療效更佳，更有利于患者康復(fù)[10]。另有研究報道，神經(jīng)內(nèi)鏡輔助顯微鏡下經(jīng)鼻蝶入路切除垂體腺瘤，完成手術(shù)需要的時間更短，具有較高的腫瘤切除率，降低出血量、住院時間和不良反應(yīng)的發(fā)生[11]。謝正興等發(fā)現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)鏡下假包膜外切除功能性垂體腺瘤可顯著提高內(nèi)分泌治愈率，安全有效[12]。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的進步，以及神經(jīng)導(dǎo)航和術(shù)中超聲的進一步普及，顯著提高了這類腫瘤的切除程度和術(shù)后內(nèi)分泌緩解率。尤其是對于切除難度極大的侵襲性垂體腺瘤（Knosp4級），徹底切除也由幾乎不能成為可能。但是，與之相關(guān)的手術(shù)副作用及相關(guān)并發(fā)癥包括頸內(nèi)動脈損傷大出血、顱內(nèi)感染等問題也開始顯著增加。因此，對于垂體腺瘤的治療從患者的角度出發(fā)，充分考慮一切影響療效的因素（如醫(yī)療的條件、手術(shù)主刀醫(yī)師的經(jīng)驗、患者是否有意愿）和目前疾病情況等因素，行個體化治療。

2.2 影像診斷技術(shù)

除上述內(nèi)鏡及顯微技術(shù)外，診斷技術(shù)對于垂體腺瘤也至關(guān)重要。隨著科學(xué)技術(shù)的進步，越來越多的影像學(xué)技術(shù)被更廣泛地應(yīng)用于診斷垂體腺瘤。鞍區(qū)作為顱內(nèi)腫瘤常見的發(fā)病部位，根據(jù)起源的不同被分為垂體腺和非垂體腺腫瘤，不同類型腫瘤生長方式和發(fā)病部位自然也就不同，臨床上可據(jù)此判斷腫瘤的類型[13]。CT和MR各有優(yōu)缺點，再加上垂體腺瘤本身就很復(fù)雜，因此就更加影響了診斷的難度，所以有必要同時使用兩種檢查方式對垂體腺瘤進行診斷可提高檢出率，降低漏診率和誤診率[14]。劉曉波[15]等發(fā)現(xiàn)，CT和MR在腫瘤類型的檢測方面無統(tǒng)計學(xué)差異，兩者對于垂體腺瘤的檢出率都維持在一個較高水平。

3.展望

因此，雖然診斷技術(shù)和臨床療效已經(jīng)有了相當大的改觀，但對于垂體腺瘤的治療所面對的問題以及未來的形勢仍然很復(fù)雜，很嚴峻。要在垂體腺瘤的診療水平上獲得根本性提高，需要更加明確其內(nèi)在的病理調(diào)控機制。