晚期下咽癌非手術(shù)治療進(jìn)展

樊佳敏 溫樹信

下咽癌惡性程度高，是治療上最具挑戰(zhàn)性的頭頸部惡性腫瘤之一，且迄今仍是預(yù)后最差的頭頸部惡性腫瘤之一，5年總生存率僅15%～45%[1]，其生存率和手術(shù)治療的喉功能保留率均明顯低于同分期的喉癌[2]。研究發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)癥狀后就診的下咽癌患者中，超過70%的患者為晚期[3]，且60%發(fā)生了同側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，多達(dá)40%的患者并發(fā)隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[4]。目前，手術(shù)仍然是下咽癌治療的主要手段。然而隨著放化療等技術(shù)的不斷更新發(fā)展，晚期下咽癌臨床治療研究已逐漸轉(zhuǎn)向保存喉功能效果較好的非手術(shù)療法[2,5]，國內(nèi)外大量研究表明非手術(shù)療法有助于提高生存率。從美國國家綜合癌癥網(wǎng)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)(www.nccn.org)不斷更新的頭頸腫瘤診療指南中也可看出非手術(shù)治療方法在晚期下咽癌治療中所占比重越來越大。本文就非手術(shù)治療方法在晚期下咽癌治療中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 放射治療

放射治療(radiation therapy，RT)是頭頸部腫瘤除手術(shù)之外的另一根治及延長生存期的主要手段[6，7]。根據(jù)放射源放置位置可分為遠(yuǎn)距離放療及近距離放療[8]，遠(yuǎn)距離放療為放射源發(fā)出的射線通過體外某一固定距離的空間，并經(jīng)過人體正常組織及鄰近器官照射到人體的某一病變部位的放射治療方式，又稱外放療。近距離放療也稱作內(nèi)放療，即將放射源放置于需要治療的部位內(nèi)部或附近。早期下咽癌的首選治療方案可為單獨(dú)放療，但晚期下咽癌單獨(dú)放療的生存率較低，常與手術(shù)、化療及同步放化療等方法聯(lián)合使用，這可明顯提高患者的生存率[2]。

在晚期下咽癌的治療中普遍應(yīng)用的放療方法為外放療，目前下咽癌外科及綜合治療專家共識[9]推薦使用調(diào)強(qiáng)適形放療(intensity modulated radiation therapy，IMRT)技術(shù)治療下咽癌，IMRT屬于外放療，也是三維適形放療的一種，但該共識未推薦IMRT的具體用量。IMRT即強(qiáng)度可調(diào)的適形放射治療，可使高劑量區(qū)劑量分布的形狀在三維方向上與靶區(qū)的形狀相一致，并可使照射野內(nèi)劑量強(qiáng)度按一定要求進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而優(yōu)化配置照射野內(nèi)各線束的權(quán)重，同時能夠減少靶區(qū)周圍正常組織的照射劑量[10,11]。而一般所說的常規(guī)放療通常指二維放療，包括單野照射、兩野對穿照射、兩野交角照射及相鄰野照射，該放療不能把放射線局限在腫瘤區(qū)內(nèi)，靶區(qū)受照射的同時周圍正常組織也受到大劑量的輻射，因此其單次照射劑量不高，對腫瘤局部控制能力差[9]。蔣勤娟等[12]比較了常規(guī)放療與IMRT(下咽腫瘤區(qū)2.2 Gy/次，共69.6 Gy，陽性淋巴結(jié)2.0 Gy/次，共66 Gy，雙頸部高危淋巴結(jié)引流區(qū)66 Gy/33次，雙頸部低危淋巴結(jié)引流區(qū)50.4 Gy/28次)治療局部晚期下咽癌的療效，6個月后常規(guī)放療組與IMRT組的疾病控制率(疾病控制率=顯效率+有效率，顯效為腫瘤面積縮小>50%,有效為腫瘤面積縮小>30%)分別為76.5%及90.9%，IMRT組患者疾病控制率明顯優(yōu)于常規(guī)組。Tai等[13]比較常規(guī)放療與IMRT治療局部晚期下咽癌的療效，2年總生存率、無瘤生存率IMRT(下咽腫瘤區(qū)2.0 Gy/次，共64 Gy，高危淋巴結(jié)區(qū)1.8 Gy/次，共59.4 Gy)組分別為80%、80%，常規(guī)放療組分別為63%、50%，可見IMRT組的生存率更高；且IMRT組的黏膜與皮膚3度以上毒性反應(yīng)的發(fā)生率明顯低于常規(guī)放療組。

放射性粒子治療為內(nèi)放療方法的一種，已被一些研究證明其是治療部分頭頸部惡性腫瘤可靠及有效的方法[8，14]。放射性粒子源通過發(fā)出持續(xù)低能量的γ射線起作用，其優(yōu)點(diǎn)為：①微創(chuàng)性；②劑量分布可精確預(yù)測；③連續(xù)照射增加了細(xì)胞周期易損階段損傷惡性細(xì)胞的可能性；④急性不良反應(yīng)發(fā)生率低，且當(dāng)接受過不止一次放療的區(qū)域再發(fā)腫瘤時，這種內(nèi)部放療法仍能對其產(chǎn)生作用[15,16]。目前治療頭頸部鱗癌常用的放射性粒子為碘-125粒子。李磊等[17]對34例晚期下咽癌患者在CT引導(dǎo)下永久性地植入碘-125粒子(植入粒子的總活性范圍為19.2～55.2毫居里，覆蓋靶區(qū)90%的輻射劑量在90～158 Gy之間)治療，結(jié)果顯示，1、2和3年局部控制率分別為65.3%、28.6%和9.5%，1、2和3年總生存率分別為55.2%、20.3%和10.9%，26%和15%的患者分別經(jīng)歷了2、3級有害事件。提示該方法治療晚期下咽癌的局部控制率、總生存率都較高，有害事件的發(fā)生率較低。雖然李磊等的研究顯示出放射性碘-125粒子植入治療晚期下咽癌具有安全、創(chuàng)傷小、方便、效果佳的優(yōu)勢，但其例數(shù)較少，證據(jù)不夠充分。有研究認(rèn)為相較于原發(fā)性下咽癌，碘-125粒子植入更適宜用來治療下咽癌復(fù)發(fā)導(dǎo)致的轉(zhuǎn)移癌，因頸部術(shù)腔較喉咽部術(shù)腔寬及平整，粒子的分布較均勻，可以基本達(dá)到三維治療系統(tǒng)所要求的等劑量曲線[18]。目前下咽癌治療專家共識中未推薦使用放射性粒子作為治療手段，因而其在下咽癌中的療效還需大量臨床研究來驗證。

另外，目前被國內(nèi)外均認(rèn)可的最前沿的放療技術(shù)是粒子放療，它包括質(zhì)子和重離子射線，其優(yōu)于光子放療技術(shù)(常用的射線包括γ射線和X射線)[19]，NCCN頭頸腫瘤指南[20]已將質(zhì)子放療列入可使用的放療技術(shù)中，可以考慮用于因正常組織限制不能使用光子治療時。但目前暫無其在下咽癌治療中的臨床研究報道。

2 誘導(dǎo)化療

誘導(dǎo)化療(induction chemotherapy，IC)指在手術(shù)前或放療前先應(yīng)用全身化療，以達(dá)到縮小病灶、增加放療敏感性、改善近期療效、提高長期生存率等目的[21]，且可以降低局部區(qū)域及遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)的風(fēng)險[22]，但只可作為輔助治療手段。根據(jù)腫瘤對誘導(dǎo)化療的反應(yīng)可以決定進(jìn)一步的治療方案，反應(yīng)良好(腫瘤達(dá)到完全緩解或部分緩解)的可采用放療或同步放化療，反應(yīng)不良(腫瘤未達(dá)部分緩解)的建議采用手術(shù)治療[23,24]，從而更好地制定適合患者的治療方案。

中國臨床腫瘤學(xué)會(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)2018版頭頸腫瘤診療指南[25]推薦的下咽癌IC方案是多西他賽75 mg/m2(第1天)+順鉑75 mg/m2(第1天)+5-氟尿嘧啶750 mg/m2(第1～5天)(docetaxel+cisplatin+5-Fu，TPF)，每3周重復(fù)一次，連續(xù)3個周期。2019年最新版的NCCN頭頸腫瘤指南[20]及下咽癌手術(shù)與綜合治療專家共識[7]推薦的IC首選方案也是TPF，但兩者均未給出具體的用法及用量。

在晚期下咽癌治療中，有研究表明IC聯(lián)合放療與手術(shù)后放療具有同等的生存期，且前者喉保存率高于后者。李振東等[24]報告52例接受了2個周期(21天為1個周期)TPF[多西他賽75 mg/m2(第1天)+順鉑75mg/m2(第1天)+5-氟尿嘧啶750 mg/m2(第1～5天)]誘導(dǎo)化療+放療/同步放化療/手術(shù)與40例接受手術(shù)+放療/同步放化療的晚期下咽癌患者的療效，發(fā)現(xiàn)兩組的3、5年生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且前者的保喉率要高于后者。吳文瀾等[26]報告33例通過2個周期(21天為1個周期)的TPF(多西他賽40 mg/m2+順鉑75 mg/m2+5-Fu 500 mg/m2)誘導(dǎo)化療后行手術(shù)及放療的晚期下咽癌患者與13例手術(shù)后放療的晚期下咽癌患者，發(fā)現(xiàn)前者的喉功能保存率(72.7%)顯著高于后者(15.4%)。一項法國[27]的包含88例晚期梨狀窩癌患者的研究也得出了IC治療具有可接受的毒性、較高的喉保存率和較長的生存期的結(jié)論，該研究所采用的IC方案為TPF[多西他賽75 mg/m2、順鉑75 mg/m2(第1天)、5-氟尿嘧啶750 mg/m2(第1～5天)]。Clayman等[28]的研究發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)化療失敗后再行挽救性手術(shù)的晚期下咽癌患者的生存率并不低于直接行手術(shù)治療患者的生存率?？梢姡琓PF誘導(dǎo)化療方案可在晚期下咽癌治療中發(fā)揮重要作用。

3 同步放化療

同步放化療(concurrent chemoradiotherapy，CCRT)是在放療期間加用化療，利用化療藥物可分布到全身各部位的優(yōu)勢，對原發(fā)和已轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺滅，達(dá)到放化療協(xié)同滅瘤、提高療效的目的。該方法作為晚期下咽癌的有效治療方法，在過去的15年中得到了廣泛的研究[29]。NCCN頭頸腫瘤指南[30]建議CCRT中的化療藥物單用時首選大劑量的順鉑，幾種化療藥物聯(lián)合使用時首選順鉑/卡鉑+5-Fu+西妥昔單抗，但均未給出具體用量。CSCO頭頸腫瘤指南[25]推薦的化療藥物也為順鉑(未給出具體用量)，下咽癌手術(shù)及綜合治療專家共識[7]未推薦CCRT中所使用的化療藥物及具體用量。

米哲濤等[30]比較了CCRT與單純放療治療晚期下咽癌患者的療效，兩組使用的放療方法均為調(diào)強(qiáng)放療，CCRT組使用的化療藥物為紫杉醇(40 mg/m2，靜脈點(diǎn)滴，1次/周)，于放療第2天開始使用，結(jié)果顯示，CCRT組的3年生存率(61.5%)顯著高于單純放療組(38.6%)，且CCRT組的2級及以上血液學(xué)不良反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率也高于單純放療組。張麗等[31]也比較了CCRT與單獨(dú)放療治療晚期下咽癌的療效，兩組放療方法均采用IMRT，CCRT組化療方法為5-Fu(0.5 g/天，第1～5天)聯(lián)合奈達(dá)鉑(20 mg/天，第1～5天)，于放療第4周開始使用。結(jié)果顯示，CCRT組的3年生存率、局部控制率分別為54.5%和59.1%，單純放療組分別為12.0%與40.0%，CCRT組的3年生存率及局部控制率均高于單純放療組，其急性毒性反應(yīng)發(fā)生率也較單純放療組大。

可見，放療的同時加化療可以提高晚期下咽癌患者的生存率及局部控制率，但其副作用較大，且同步放化療失敗后行挽救性手術(shù)的術(shù)后并發(fā)癥也較嚴(yán)重，大多數(shù)患者不能耐受。希望今后隨著化學(xué)藥物及放療技術(shù)的不斷發(fā)展，能扭轉(zhuǎn)這些劣勢。

4 生物靶向治療

生物靶向治療(targeted therapy)是以細(xì)胞受體、關(guān)鍵基因和調(diào)控分子為靶點(diǎn)的治療，具有靶向性和細(xì)胞毒性低的特點(diǎn)。目前生物靶向治療藥物研究較多的是抗靶向表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)單克隆抗體類藥物，如西妥昔單抗、尼妥珠單抗等，其抗腫瘤的主要作用機(jī)制包括：①細(xì)胞周期阻滯；②促凋亡；③抗腫瘤浸潤與轉(zhuǎn)移；④抗新生血管生成；⑤放化療細(xì)胞毒增敏[32]。研究發(fā)現(xiàn)EGFR在超過42%的頭頸鱗癌中表達(dá)，且可促進(jìn)腫瘤生長和侵襲，并增加腫瘤對化療藥物和靶向藥物的耐受性[33]。西妥昔單抗已被NCCN指南列為頭頸腫瘤治療的一線化療藥物之一，其既可用于同步療法，也可用于序貫療法。下咽癌手術(shù)及綜合治療專家共識[9]也指出放療聯(lián)合抗EGFR單抗較單純放療可明顯改善下咽癌患者的生存率(未推薦具體藥物)。

Dietz等[34]比較了誘導(dǎo)化療后放療與西妥昔單抗聯(lián)合誘導(dǎo)化療和放療治療173例晚期喉癌(無西妥昔單抗組44例，西妥昔單抗組42例)與下咽癌(無西妥昔單抗組41例，西妥昔單抗組46例)的療效，在第1天依次給予多西他賽(75 mg/m2)和順鉑(75 mg/m2)，在第1～5天靜脈注射5-Fu(750 mg/m2)，第4周和第8周再接受兩次TPF周期治療，隨后在第11周開始放療(IMRT，總劑量69.6 Gy)，兩組的誘導(dǎo)化療及放療方法相同；但西妥昔單抗組的患者額外服用西妥昔單抗(第1天400 mg/m2，后每周250 mg/m2，總時間為16周，從第2輪誘導(dǎo)化療開始使用)，結(jié)果顯示，兩組的2年總生存率及喉保留生存率無顯著差異。Bonner等[35]比較了西妥昔單抗(開始放化療前靜脈輸注400 mg/m2，然后每周250 mg/m2，分7次輸完)聯(lián)合放療與單獨(dú)放療治療晚期下咽癌和喉癌患者的療效，結(jié)果顯示，西妥昔單抗聯(lián)合放療組的2年局部控制率、生存率及喉保留率分別為36.9%、51.3%和87.9%，均高于單純放療組(分別為25.7%、48.3%和85.7%)。表明西妥昔單抗治療能夠提高晚期下咽癌患者的生存率及喉保留率。在晚期下咽癌的治療中應(yīng)用生物靶向治療是可行的，但其非主流治療手段，且關(guān)于西妥昔單抗用于治療晚期下咽癌的臨床研究多見于國外，國內(nèi)此方面的研究較少，希望今后能開展研究。

5 小結(jié)及展望

綜上所述，放療、誘導(dǎo)化療、同步放化療、生物靶向療法作為治療晚期下咽癌的輔助治療手段是可行的，且隨著放療技術(shù)的發(fā)展，單獨(dú)使用放療治療晚期下咽癌的生存率較以前有所提高。非手術(shù)治療技術(shù)的不斷更新發(fā)展不但有助于晚期下咽癌患者生存率的提高，同時可提高喉保留率，利于患者言語及吞咽等功能的保留，改善患者的生存質(zhì)量。目前，關(guān)于生物靶向治療、免疫治療放射性粒子植入術(shù)與粒子放療治療下咽癌的臨床研究較少，有待進(jìn)一步開展。

雖然以手術(shù)為主的治療方法仍為晚期下咽癌的主要治療手段，但臨床醫(yī)師在選擇晚期下咽癌的治療方案時可考慮使用非手術(shù)治療的方法，其是導(dǎo)致未來晚期下咽癌治療策略變化的主要因素。目前國內(nèi)下咽癌診療指南中非手術(shù)治療方法的具體用法尚不完善，未來需要更多的臨床研究來進(jìn)一步補(bǔ)充完善。