醫(yī)療器械產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)規(guī)范探討

張龔敏 賴錦壩 李風(fēng)梅 何澤文 廣東省藥品監(jiān)督管理局審評(píng)認(rèn)證中心 （廣東 廣州 510080）

內(nèi)容提要： 根據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》，基于現(xiàn)行有效的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求，結(jié)合注冊(cè)技術(shù)審評(píng)的經(jīng)驗(yàn)對(duì)醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)的法律法規(guī)、常見(jiàn)問(wèn)題、變更事項(xiàng)等方面進(jìn)行探討分析。

醫(yī)療器械產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)是指由醫(yī)療器械注冊(cè)人或者備案人制作，隨產(chǎn)品提供給用戶，涵蓋該產(chǎn)品安全有效的基本信息，用以指導(dǎo)正確安裝、調(diào)試、操作、使用、維護(hù)、保養(yǎng)的技術(shù)文件[1]。一般來(lái)說(shuō)標(biāo)簽內(nèi)容與說(shuō)明書(shū)一致或來(lái)源于說(shuō)明書(shū)內(nèi)容，而兩者之間的細(xì)微差別在于說(shuō)明書(shū)對(duì)象更傾向于用戶或使用者，而標(biāo)簽是產(chǎn)品本身特性的客觀描述。文章根據(jù)實(shí)際工作的經(jīng)驗(yàn)主要討論二類醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)的編寫(xiě)問(wèn)題。

1.法律法規(guī)簡(jiǎn)介

醫(yī)療器械產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)涉及的相關(guān)法規(guī)主要有《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》。相關(guān)規(guī)范性文件有《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則的通告》及《總局辦公廳關(guān)于體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)文字性變更有關(guān)問(wèn)題的通知》，相關(guān)指導(dǎo)性文件有《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則》、醫(yī)療器械注冊(cè)管理法規(guī)解讀之二（《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》部分）、《廣東省醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則》。醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)的相關(guān)法規(guī)文件比較多，注冊(cè)人尤其新開(kāi)辦企業(yè)往往比較迷茫且存在問(wèn)題也較多。

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)作為重要的設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)輸出技術(shù)文件之一，經(jīng)食品藥品監(jiān)督管理部門(mén)注冊(cè)審查的醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)內(nèi)容不得擅自更改，如變更應(yīng)保留體系變更記錄?！夺t(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例修正案》（草案送審稿）[2]中明確“生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽不符合規(guī)定的醫(yī)療器械的或未按照醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽標(biāo)示要求運(yùn)輸、貯存醫(yī)療器械”等情況在原處罰基礎(chǔ)上又進(jìn)行了修訂增加了以下條款：“取消醫(yī)療器械生產(chǎn)備案、醫(yī)療器械經(jīng)營(yíng)備案；直接責(zé)任人員3年內(nèi)不得從事醫(yī)療器械生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)活動(dòng)?！笨梢?jiàn)，國(guó)家對(duì)醫(yī)療器械含說(shuō)明書(shū)的監(jiān)管日趨嚴(yán)厲且產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)（含標(biāo)簽）作為唯一向社會(huì)公開(kāi)的企業(yè)內(nèi)部技術(shù)資料，會(huì)受到業(yè)內(nèi)同行更專業(yè)或更挑剔的監(jiān)督。在注冊(cè)核查、跟蹤檢查、飛行檢查或各類生產(chǎn)監(jiān)管中，發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)或經(jīng)營(yíng)企業(yè)往往忽視產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中的運(yùn)輸儲(chǔ)存條件，倉(cāng)庫(kù)缺少溫濕度等控制條件或與說(shuō)明書(shū)載明的條件不一致，出現(xiàn)缺陷項(xiàng)或各類經(jīng)濟(jì)、行政處罰。

根據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》，相關(guān)強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)也作為處罰的依據(jù)。例如YY 0648-2008《測(cè)量、控制和試驗(yàn)室用電氣設(shè)備的安全要求 第2-101部分：體外診斷（IVD）醫(yī)用設(shè)備的專用要求》5.1.2標(biāo)識(shí)中明確制造商應(yīng)明確城市和國(guó)家，部分企業(yè)忽視了國(guó)家信息。另外，建議生產(chǎn)企業(yè)關(guān)注YY/T 0466.1-2016及YY/T 0466.2-2015標(biāo)準(zhǔn)，由于標(biāo)準(zhǔn)最近發(fā)布實(shí)施，企業(yè)往往忽視了相關(guān)圖形和符號(hào)的更新。該標(biāo)準(zhǔn)增加了制造商、歐盟體授權(quán)代表、無(wú)菌液路、僅用于IVD性能評(píng)價(jià)、單向閥等12個(gè)符號(hào)。根據(jù)《總局辦公廳關(guān)于體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)文字性變更有關(guān)問(wèn)題的通知》食藥監(jiān)辦械管[2016]117號(hào)，對(duì)于體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)“標(biāo)識(shí)的解釋”項(xiàng)目，因注冊(cè)人按照YY/T 0466系列標(biāo)準(zhǔn)完善體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)中相應(yīng)標(biāo)識(shí)的解釋內(nèi)容，導(dǎo)致該項(xiàng)內(nèi)容變化，但不涉及其他需辦理許可事項(xiàng)變更的情況，注冊(cè)人應(yīng)自行修改。其他可自行修改的相關(guān)內(nèi)容主要為體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)“基本信息”項(xiàng)目及醫(yī)療器械注冊(cè)證編號(hào)/產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)等內(nèi)容，具體可詳見(jiàn)通知具體內(nèi)容。有源及無(wú)源醫(yī)療器械目前尚不能自行修訂，需按照相應(yīng)法規(guī)要求提交說(shuō)明書(shū)變更申請(qǐng)或其他途徑申請(qǐng)變更注冊(cè)。

2.常見(jiàn)問(wèn)題分析

首先，醫(yī)療器械產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的常見(jiàn)問(wèn)題是說(shuō)明書(shū)中載明的產(chǎn)品名稱、型號(hào)規(guī)格、結(jié)構(gòu)組成、適用范圍等內(nèi)容與經(jīng)注冊(cè)或備案的內(nèi)容不一致，產(chǎn)品性能與產(chǎn)品技術(shù)要求、注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告內(nèi)容不一致，產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)與《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》（如規(guī)范描述）不一致及適宜內(nèi)容有缺省。如說(shuō)明書(shū)中缺少“生產(chǎn)日期”“說(shuō)明書(shū)的編制或者修訂日期”等內(nèi)容，“醫(yī)療器械生產(chǎn)許可證號(hào)”未規(guī)范表述為“醫(yī)療器械生產(chǎn)許可證編號(hào)”，說(shuō)明書(shū)包含商標(biāo)內(nèi)容或絕對(duì)化表述內(nèi)容如“最高精度、最高強(qiáng)度、最先進(jìn)”的表述。其次是說(shuō)明書(shū)不符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求及注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則要求。如由于《醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（2018年1月1日起施行）剛施行不久，而申報(bào)產(chǎn)品具有網(wǎng)絡(luò)連接功能以進(jìn)行電子數(shù)據(jù)交換并涉及遠(yuǎn)程控制功能，但未提供關(guān)于網(wǎng)絡(luò)安全的相關(guān)說(shuō)明。再次，需關(guān)注最近發(fā)布的《醫(yī)療器械軟件注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》及《移動(dòng)醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》。另外是說(shuō)明書(shū)中出現(xiàn)解釋性或資料性的內(nèi)容，但內(nèi)容缺乏權(quán)威依據(jù)。如血壓小常識(shí)、健康護(hù)理100問(wèn)。最后是對(duì)于家用醫(yī)療器械缺少消費(fèi)者個(gè)人安全使用的特殊要求的編寫(xiě)。因?yàn)樵擃惍a(chǎn)品使用者一般不是專業(yè)醫(yī)護(hù)工作者，缺少經(jīng)驗(yàn)，使用環(huán)境也不是醫(yī)療機(jī)構(gòu)這樣的限制性的更利于醫(yī)療器械發(fā)揮作用的環(huán)境，同時(shí)對(duì)于使用中產(chǎn)生的廢棄物處理，也不如醫(yī)療機(jī)構(gòu)有條件?？傊?，上述這些方面應(yīng)該給予消費(fèi)者個(gè)人足夠的指導(dǎo)和警示，保證其安全使用。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局也于2018年11月23日在官網(wǎng)發(fā)布了《關(guān)于個(gè)人購(gòu)買(mǎi)使用醫(yī)療器械的提示》。如說(shuō)明書(shū)存在上述問(wèn)題，應(yīng)及時(shí)提出說(shuō)明書(shū)變更申請(qǐng)。

3.說(shuō)明書(shū)變更申請(qǐng)

醫(yī)療器械產(chǎn)品上市后，說(shuō)明書(shū)內(nèi)容應(yīng)當(dāng)與食品藥品監(jiān)督管理部門(mén)核準(zhǔn)的內(nèi)容一致。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)上市后產(chǎn)品的安全性和有效性進(jìn)行跟進(jìn)，必要時(shí)可提出說(shuō)明書(shū)的變更申請(qǐng)。儲(chǔ)存條件變更占說(shuō)明書(shū)變更申請(qǐng)的主要部分。普遍問(wèn)題是變更的溫度不明確，如陰涼、常溫具體溫度不明確（可參考《中國(guó)藥典》2015年版）或未提交相應(yīng)充足的研究資料或證據(jù)材料。儲(chǔ)存條件變更應(yīng)考慮對(duì)產(chǎn)品性能、生物相容性、微生物控制（無(wú)菌）、有效期、包裝性能等影響因素。其次是使用期限變更，根據(jù)YY/T0681.1《無(wú)菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法》中的阿列紐斯反應(yīng)速率函數(shù)（TRT：正常儲(chǔ)存條件下溫度），使用期限變更應(yīng)考慮極限儲(chǔ)存溫度。另外，屬于許可事項(xiàng)變更事項(xiàng)的不能申請(qǐng)說(shuō)明書(shū)變更，如注冊(cè)證及附件載明內(nèi)容變更的，但如已取得注冊(cè)變更文件，根據(jù)《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》第五十二條，相應(yīng)內(nèi)容在說(shuō)明書(shū)中的信息可自行修改。

4.總結(jié)

醫(yī)療器械產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)應(yīng)符合相關(guān)的法規(guī)、強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)、專標(biāo)及規(guī)范性文件的要求?？傮w來(lái)說(shuō)可參考以下文件：《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》、GB9706系列標(biāo)準(zhǔn)、GB 4793系列標(biāo)準(zhǔn)、YY 0648、YY0505、YY0709等及專標(biāo)對(duì)說(shuō)明書(shū)的要求，建議考慮推薦性標(biāo)準(zhǔn)如GB/T 18268系列標(biāo)準(zhǔn)。體外診斷試劑企業(yè)可參考《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則》，有源醫(yī)療器械還需關(guān)注《醫(yī)療器械軟件注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》《醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》《移動(dòng)醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》。此外，《廣東省醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則》及臨床正廣泛使用的、對(duì)相應(yīng)適應(yīng)證的療效已被證實(shí)并得到公認(rèn)的等價(jià)產(chǎn)品使用說(shuō)明書(shū)也可參考。

5.結(jié)語(yǔ)

醫(yī)療器械產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)載明了保證醫(yī)療器械安全、有效的重要信息，不僅僅是注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)使用也涉及后期醫(yī)療器械監(jiān)管的諸多環(huán)節(jié)，應(yīng)能真實(shí)反映產(chǎn)品的特性，注冊(cè)人應(yīng)予以高度重視。另外，應(yīng)注意上市后不良事件的收集，不斷完善說(shuō)明書(shū)中使用說(shuō)明、注意事項(xiàng)及禁忌證等內(nèi)容。最后，注冊(cè)人可持續(xù)關(guān)注國(guó)家藥監(jiān)局、各省局、總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心、各省審評(píng)機(jī)構(gòu)網(wǎng)站及相關(guān)微信公眾號(hào)（如“中國(guó)器審”等），包含相關(guān)指導(dǎo)原則及法規(guī)解讀等內(nèi)容，時(shí)刻保持法規(guī)收集的及時(shí)性與完整性，使說(shuō)明書(shū)的內(nèi)容不斷科學(xué)、規(guī)范。