兒童肺炎鏈球菌性疾病及其診治和預(yù)防

華春珍

(1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院 感染病科，浙江 杭州 310003；2.國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，浙江 杭州 310003)

肺炎鏈球菌是兒科非常常見的社區(qū)獲得性感染的病原，該菌引起的疾病習(xí)慣稱之為肺炎鏈球菌性疾病(pneumococcal disease，PD)，臨床以急性肺炎、中耳炎、鼻竇炎最為常見，重者還可引起敗血癥和化膿性性腦膜炎，嚴(yán)重威脅兒童健康[1-3]。本文通過闡述肺炎鏈球菌感染的疾病類型、菌株耐藥性和血清型別等特點(diǎn)，提出PD的病原診斷及其治療策略，為臨床醫(yī)學(xué)和預(yù)防醫(yī)學(xué)醫(yī)師對(duì)PD的經(jīng)驗(yàn)診治和免疫預(yù)防提供科學(xué)參考。

1 病原學(xué)

肺炎鏈球菌為革蘭陽性球菌，兼性厭氧，體外培養(yǎng)對(duì)營(yíng)養(yǎng)要求高，屬苛養(yǎng)菌。該菌以人類為重要自然宿主，可長(zhǎng)期定植于人體鼻咽部成為正常菌群的一部分，當(dāng)菌株優(yōu)勢(shì)生長(zhǎng)移位時(shí)導(dǎo)致自體感染，也可通過呼吸道飛沫傳播引起接觸者感染。肺炎鏈球菌共有90多種血清型，引起我國(guó)兒童感染的血清型以19F、19A、23F、14、6A和 6B等型別多見[4-5]，這些型別也是當(dāng)前有疫苗可預(yù)防的主流血清型。

2 PD主要類型及臨床特點(diǎn)

全球5歲以下兒童PD負(fù)擔(dān)沉重，我國(guó)則是PD負(fù)擔(dān)最重的10個(gè)國(guó)家之一，侵襲性PD發(fā)病率較高，其中化膿性腦膜炎多發(fā)生于1歲以下兒童，病死率高，后遺癥多。PD可分為非侵襲性和侵襲性兩大類。非侵襲性PD指與外界相通部位的感染，包括中耳炎、鼻竇炎和非菌血癥性肺炎；侵襲性PD指從正常無菌部位分離到肺炎鏈球菌的感染性疾病，常見的有菌血癥性肺炎、敗血癥和化膿性腦膜炎。

2.1 非侵襲性PD

2.1.1 急性中耳炎 6～24月齡最常見，常有耳痛、耳道流膿,可伴發(fā)熱，鼓膜充血隆起，伴中耳積液。重癥可有聽力損失、鼓膜穿孔；累及鄰近結(jié)構(gòu)可致乳突炎、腦膜炎等疾病。中耳炎發(fā)生在1歲以下者復(fù)發(fā)率較高。

2.1.2 鼻竇炎 一個(gè)或多個(gè)鼻竇炎癥，常繼發(fā)于病毒感染之后，出現(xiàn)持續(xù)流膿涕，癥狀反復(fù)發(fā)作，可有中毒貌、高熱、頭痛表現(xiàn)。

2.1.3 非菌血癥性肺炎 嬰幼兒多見，常有發(fā)熱、咳嗽、氣促表現(xiàn)，肺部可聞及濕噦音，可伴有精神差、嘔吐、腹痛等癥狀。胸片可見斑點(diǎn)狀滲出影、 肺葉實(shí)變影，可有胸膜炎、肺膿腫。厚莢膜的菌株還可引起肺組織壞死。

2.2 侵襲性PD

2.2.1 菌血癥或敗血癥 常由非侵襲性PD發(fā)展而來，也可因細(xì)菌入侵直接發(fā)生感染。有發(fā)熱、全身感染中毒癥狀，部分可有原發(fā)感染灶。小嬰兒表現(xiàn)不典型，可為少吃少哭少動(dòng)，易伴發(fā)腦膜炎、膿胸、深部膿腫。早產(chǎn)、低出生體重、免疫抑制和近期呼吸道病毒感染是本病的高危因素，1歲以下嬰兒病死率較高。

2.2.2 化膿性腦膜炎 3月齡至1歲嬰兒多見，由血流感染播散或者臨近組織感染蔓延而來，病原菌血清型以19A常見[4，6-7]。多有發(fā)熱和典型腦膜炎的癥狀和體征。新生兒和3月齡以下的小嬰兒表現(xiàn)不典型，腦膜刺激征可不明顯。腦脊液多有典型化腦的表現(xiàn)，但極少數(shù)患兒腦脊液細(xì)胞數(shù)可以正常。硬膜下積液、腦積水、腦室管膜炎、智力低下、各種顱神經(jīng)損害是本病常見的并發(fā)癥。本病病死率較高，25%～50%的存活者可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[2,6,8]。

3 肺炎鏈球菌感染的病原學(xué)診斷和藥敏試驗(yàn)

3.1 病原學(xué)診斷 病原檢測(cè)標(biāo)本應(yīng)在抗菌藥物使用前采集，取樣后及時(shí)常溫送檢。(1)涂片鏡檢: 多用于腦脊液檢查。標(biāo)本離心后取沉淀，涂片和革蘭染色，顯微鏡下見矛尖狀成對(duì)排列的革蘭陽性球菌有助診斷。肺炎鏈球菌在液體培養(yǎng)基中培養(yǎng)時(shí)間過長(zhǎng)或在膿液標(biāo)本中被吞噬細(xì)胞吞噬后涂片染色可呈革蘭陰性表現(xiàn)，應(yīng)予注意。(2)細(xì)菌培養(yǎng)：無菌來源的標(biāo)本培養(yǎng)到肺炎鏈球菌支持侵襲性PD診斷，對(duì)這些侵襲性菌株，建議需進(jìn)行血清分型[6]。非無菌部位來源的標(biāo)本培養(yǎng)結(jié)果肺炎鏈球菌呈優(yōu)勢(shì)生長(zhǎng)對(duì)該菌感染的診斷有參考價(jià)值。肺泡灌洗液培養(yǎng)陽性意義大于痰液培養(yǎng)，肺穿刺液和胸腔積液培養(yǎng)陽性有確診價(jià)值。(3)抗原檢測(cè)：主要是檢測(cè)腦脊液、胸水、尿液等標(biāo)本中的肺炎鏈球菌可溶性抗原，敏感度和特異度較高，操作簡(jiǎn)便，可早期快速明確診斷[9-10]。(4)核酸檢測(cè)：也是快速病原診斷的有效手段，可檢測(cè)肺炎鏈球菌16S rDNA[11]。目前國(guó)際上有腦脊液多病原檢測(cè)的Panel，檢測(cè)的病原包含肺炎鏈球菌，敏感性和特異性均較高[12]。

3.2 藥敏試驗(yàn) 解讀肺炎鏈球菌藥敏結(jié)果時(shí)應(yīng)區(qū)分腦膜炎株和非腦膜炎株，兩者藥敏折點(diǎn)值不同。我國(guó)肺炎鏈球菌非腦膜炎株對(duì)青霉素、頭孢曲松敏感率較高，對(duì)萬古霉素及利奈唑胺均敏感，但對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥率超過90%[6,13]。侵襲性菌株中19A血清型的耐藥率較高。目前細(xì)菌自動(dòng)鑒定系統(tǒng)對(duì)肺炎鏈球菌的藥敏折點(diǎn)值無法區(qū)分最低抑菌濃度≥2 mg/L的非腦膜炎株的藥敏結(jié)果，需加做青霉素的最低抑菌濃度檢測(cè)。

4 PD的抗感染治療

應(yīng)根據(jù)感染的部位、嚴(yán)重程度、細(xì)菌藥敏結(jié)果、抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)和(或) 藥效動(dòng)力學(xué) (PK/PD) 及組織通透性選擇抗菌藥物種類、劑量及給藥方法。

急性中耳炎和鼻竇炎：2歲以上無耳漏的輕癥患者可觀察，有耳漏或2歲以內(nèi)的患兒可選擇阿莫西林口服，頭孢地尼口服或頭孢曲松靜滴可作為備選用藥。

肺炎: 輕癥肺炎可門診口服阿莫西林、頭孢呋辛、頭孢地尼等抗菌藥物。重癥患兒應(yīng)住院治療，可根據(jù)藥敏結(jié)果選擇阿莫西林、頭孢呋辛、頭孢曲松或頭孢噻肟靜脈滴注；極重癥患兒在頭孢曲松或頭孢噻肟靜脈滴注的基礎(chǔ)上，可酌情考慮聯(lián)合應(yīng)用萬古霉素或利奈唑胺，療程一般7～10 d。

敗血癥: 靜脈應(yīng)用抗菌藥物。青霉素敏感者可選擇青霉素25～40萬U/ (kg·d)，每4～6小時(shí)一次，或頭孢曲松50～80 mg/(kg·d)，每日一次，或頭孢噻肟75～225 mg/(kg·d)，每8小時(shí)一次[6]。β內(nèi)酰胺類過敏者可選擇萬古霉素40～45 mg/(kg·d)，每6～8小時(shí)一次，或利奈唑胺30 mg/(kg·d)，每8小時(shí)一次，總療程7～10 d[6]。

化膿性腦膜炎：青霉素敏感株引起者青霉素25～40萬U/(kg·d)，每4～6小時(shí)一次，或頭孢曲松100 mg/(kg·d)，每12小時(shí)一次；青霉素不敏感、頭孢曲松敏感者可選擇頭孢曲松100 mg/(kg·d)，每12小時(shí)一次；或頭孢噻肟225～300 mg/(kg·d)，每8小時(shí)一次；頭孢曲松不敏感者可選擇萬古霉素60 mg/(kg·d)，每6小時(shí)一次，可聯(lián)合頭孢曲松[6,14]?？咕幬锆煶桃话銥?0～14 d，停藥指征為腦膜炎癥狀消失、退熱1周以上，病原學(xué)檢查陰性，外周血和腦脊液檢查基本正常[6,14]。因藥敏折點(diǎn)值的問題，有些腦膜炎株體外報(bào)告頭孢曲松不敏感，但化腦劑量依舊可獲得理想的治療效果。

5 PD的預(yù)防

WHO認(rèn)為，PD是需優(yōu)先使用疫苗預(yù)防的感染性疾病之一。嬰幼兒中推薦接種肺炎鏈球菌多糖蛋白結(jié)合疫苗PCV13[7]，覆蓋1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F共13個(gè)血清型，接種對(duì)象為6周齡～15月齡嬰幼兒，于2、4、6月齡完成基礎(chǔ)免疫3劑，12～15月齡加強(qiáng)免疫1劑?；A(chǔ)免疫最早可在6周齡接種，之后各劑間隔4～8周[6-7]。肺炎鏈球菌多糖疫苗PPV23覆蓋的血清型雖多，但在2歲以下嬰幼兒體內(nèi)難以產(chǎn)生有效的保護(hù)性抗體，無法誘導(dǎo)免疫記憶，僅用于2歲以上易感染人群。由于肺炎鏈球菌血清型別眾多，隨著現(xiàn)行莢膜多糖-蛋白結(jié)合疫苗的廣泛接種，肺炎鏈球菌通過莢膜轉(zhuǎn)換而產(chǎn)生免疫逃逸將會(huì)是必然的結(jié)果，因此，研究覆蓋范圍更廣的肺炎鏈球菌疫苗是未來PD疾病預(yù)防的重要方向[15]。