人體成分分析儀產(chǎn)品安全有效性探討

陳虹蓁 許曉萍 廣東省藥品監(jiān)督管理局審評(píng)認(rèn)證中心 （廣東 廣州 510080）

內(nèi)容提要： 文章主要基于技術(shù)審評(píng)中關(guān)于人體成分分析儀產(chǎn)品發(fā)現(xiàn)的常見(jiàn)問(wèn)題提出應(yīng)對(duì)分析，為企業(yè)產(chǎn)品注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)提供參考，以保證人體成分分析儀產(chǎn)品的安全有效性。

利用生物電阻抗分析法（Bioelectrical Impedance Analysis，BIA）測(cè)量人體成分是近20年時(shí)間里發(fā)展起來(lái)的一項(xiàng)分析技術(shù)，它通過(guò)電學(xué)方法測(cè)定人體水分，當(dāng)微弱的交流電信號(hào)導(dǎo)入人體時(shí)，電流會(huì)隨著電阻小、傳導(dǎo)性能好的體液流傳。BIA是目前臨床測(cè)量身體組成成分的常用技術(shù)，該方法可反映患者細(xì)胞內(nèi)、外液和總體水分，以及脂肪組織和無(wú)脂組織。BIA不僅能反映患者的身體構(gòu)成和營(yíng)養(yǎng)狀況，還能反映疾病的嚴(yán)重程度[1]。人體成分分析儀正是利用電阻抗分析法的原理，測(cè)量人體電阻后進(jìn)行分析計(jì)算的醫(yī)療器械。其操作簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)，因此在臨床上得到推廣。人體成分分析儀產(chǎn)品不斷涌現(xiàn)，但國(guó)內(nèi)目前尚無(wú)相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)指南等文件，生產(chǎn)企業(yè)在申請(qǐng)醫(yī)療器械注冊(cè)時(shí)由于暫時(shí)沒(méi)有可以借鑒的現(xiàn)成資料，存在問(wèn)題較多，尤其是一些中小企業(yè)在申報(bào)注冊(cè)資料中存在的問(wèn)題更多，亟待規(guī)范?，F(xiàn)對(duì)該類產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審評(píng)中發(fā)現(xiàn)的常見(jiàn)問(wèn)題提出應(yīng)對(duì)分析，為企業(yè)產(chǎn)品注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)提供參考，以從審評(píng)層面保證人體成分分析儀產(chǎn)品安全有效性。

1.產(chǎn)品名稱

不得含有“保健”“精確”“智能”等宣傳性、絕對(duì)化、排他性的詞語(yǔ)，綜合產(chǎn)品的技術(shù)原理和預(yù)期目的考慮，產(chǎn)品命名可采用“人體成分分析儀”“人體脂肪測(cè)量?jī)x”“體重脂肪測(cè)量?jī)x”等[2]。

2.產(chǎn)品綜述資料

盡管人體成分分析儀在原理上都是采用電阻抗分析法，但不同廠家在產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)時(shí)可能會(huì)有不同的技術(shù)處理，也可能會(huì)用到不同的推算公式。申請(qǐng)人應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明所申請(qǐng)的各個(gè)測(cè)量參數(shù)/功能的技術(shù)依據(jù)、實(shí)現(xiàn)方法、臨床意義等。產(chǎn)品總體結(jié)構(gòu)的詳細(xì)描述應(yīng)包括所有組成部分，必要時(shí)提供圖示說(shuō)明，圖示應(yīng)清楚地標(biāo)識(shí)關(guān)鍵部件/組件，如所含電極（兩電極、四電極、六電極等），對(duì)產(chǎn)品各個(gè)電極的放置、不同電極間所得出數(shù)據(jù)的處理等涉及測(cè)量方法的內(nèi)容加以描述。目前這類產(chǎn)品大多可配合移動(dòng)終端使用，產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成中若含有移動(dòng)終端軟件，應(yīng)對(duì)軟件的功能、與主機(jī)進(jìn)行通訊連接的方式（如WiFi、藍(lán)牙連接等）進(jìn)行說(shuō)明。

3.研究資料

3.1 產(chǎn)品性能研究

由于人體成分分析儀目前尚無(wú)專門的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)品性能研究應(yīng)注意提供性能指標(biāo)（包括各項(xiàng)目、各項(xiàng)目的參數(shù)值）及檢驗(yàn)方法的確定依據(jù)及理由。

3.2 生物相容性評(píng)價(jià)研究

人體成分分析儀的電極一般采用導(dǎo)電薄膜接觸人體，生物相容性應(yīng)重點(diǎn)對(duì)電極展開(kāi)評(píng)價(jià)，應(yīng)注意明確電極的材料，個(gè)別企業(yè)提供的供應(yīng)商評(píng)價(jià)報(bào)告存在問(wèn)題或生物相容性試驗(yàn)項(xiàng)目不齊全，且部分原材料生物學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告不能代替成品生物相容性評(píng)價(jià)資料等問(wèn)題，這些都是注冊(cè)申報(bào)資料中較常見(jiàn)的問(wèn)題。申請(qǐng)人開(kāi)展生物相容性評(píng)價(jià)時(shí)，具體可參考《關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審查指南的通知》（國(guó)食藥監(jiān)械[2007]345號(hào)），并依據(jù)GB/T16886.1—2011《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》標(biāo)準(zhǔn)對(duì)與患者直接接觸的材料進(jìn)行評(píng)價(jià)，至少應(yīng)包括細(xì)胞毒性、遲發(fā)型超敏反應(yīng)、皮膚刺激。

3.3 滅菌/消毒工藝研究

人體成分分析儀一般僅需清潔/消毒即可。對(duì)某些部件（如頭部電極、手足電極等）重復(fù)使用前如需經(jīng)消毒，應(yīng)當(dāng)明確推薦的消毒工藝（方法和參數(shù)）以及所推薦消毒方法確定的依據(jù)，可參考WS/T 367—2012《醫(yī)療機(jī)構(gòu)消毒技術(shù)規(guī)范》。

3.4 產(chǎn)品有效期和包裝研究

應(yīng)當(dāng)明確產(chǎn)品的使用期限，提供產(chǎn)品使用期限的驗(yàn)證報(bào)告。應(yīng)提供在宣稱的有效期內(nèi)以及運(yùn)輸儲(chǔ)存條件下，保持包裝完整性的依據(jù)[3]。主機(jī)的使用期限的驗(yàn)證可依據(jù)具有固定使用期限的主要元器件（如傳感器、按鍵、電極等）的情況進(jìn)行詳細(xì)描述，來(lái)作為產(chǎn)品主機(jī)使用期限或者產(chǎn)品失效期的具體理由，并給出產(chǎn)品主機(jī)使用期限或者失效期。主機(jī)和部件（如頭電極、適配器等）有不同要求的可分開(kāi)研究。

3.5 軟件研究

軟件研究應(yīng)參見(jiàn)《醫(yī)療器械軟件注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第50號(hào)）的相關(guān)要求。如出現(xiàn)新的核心算法，應(yīng)詳細(xì)闡述核心算法（名稱、類型、用途、臨床功能、安全性與有效性的驗(yàn)證資料）及提交來(lái)源，可以是對(duì)應(yīng)的文獻(xiàn)或研究資料。

3.6 網(wǎng)絡(luò)安全研究

對(duì)于具有外部通信功能的人體成分分析儀，參見(jiàn)《醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》相關(guān)要求。

4.臨床評(píng)價(jià)資料

人體成分分析儀未列入《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄》（以下簡(jiǎn)稱“免臨床目錄”），就目前已注冊(cè)上市的產(chǎn)品情況而言，同品種產(chǎn)品還是比較容易找到的，如果同品種產(chǎn)品已進(jìn)行過(guò)臨床試驗(yàn)或者具有已發(fā)表的臨床文獻(xiàn)，通過(guò)對(duì)同品種醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)或者臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)具有一定的可行性。應(yīng)注意申報(bào)產(chǎn)品與對(duì)比產(chǎn)品在結(jié)構(gòu)形式、預(yù)期用途、使用方法、核心算法等方面的異同，如申報(bào)產(chǎn)品為六電極（手電極、足電極、頭部電極），而對(duì)比產(chǎn)品為含兩個(gè)足電極的人體成分分析儀，二者結(jié)構(gòu)形式及使用方法具有明顯差異，不適宜作為同品種產(chǎn)品進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)；再如，申報(bào)產(chǎn)品的預(yù)期用途包含脂肪率、基礎(chǔ)代謝率、骨鹽量、蛋白質(zhì)、身體年齡、身體得分等六項(xiàng)參數(shù)的測(cè)量分析，若注冊(cè)申請(qǐng)人僅對(duì)脂肪率進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，未對(duì)其他五項(xiàng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，也是不符合要求的；除了要對(duì)性能指標(biāo)的等同性做比對(duì)，還應(yīng)注意核心算法的等同性，如出現(xiàn)臨床上新的算法應(yīng)用，則需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)，可考慮儀器可比性以及申報(bào)產(chǎn)品在臨床驗(yàn)證過(guò)程中是否出現(xiàn)不良反應(yīng)等來(lái)評(píng)價(jià)產(chǎn)品的安全有效性?；究剂吭瓌t是：申報(bào)產(chǎn)品應(yīng)與同品種對(duì)比產(chǎn)品具有等同性，適用范圍不應(yīng)超出同品種產(chǎn)品；對(duì)比項(xiàng)目中的“性能要求”，企業(yè)應(yīng)提供證明性文件，可以是對(duì)比產(chǎn)品的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)、技術(shù)要求等，對(duì)某些項(xiàng)目可進(jìn)行對(duì)比測(cè)試等研究并提供研究報(bào)告；上述比對(duì)項(xiàng)目如具有差異，對(duì)差異性是否對(duì)產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響，應(yīng)通過(guò)申報(bào)產(chǎn)品自身的數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證和/或確認(rèn)[4]；提交同品種產(chǎn)品的專有文獻(xiàn)或臨床研究數(shù)據(jù)。當(dāng)無(wú)法滿足同品種醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)的要求時(shí)，則需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

5.產(chǎn)品技術(shù)要求

5.1 性能指標(biāo)

人體成分分析儀的主要性能指標(biāo)一般包括外觀結(jié)構(gòu)、人體成分相關(guān)參數(shù)的測(cè)量范圍及測(cè)量準(zhǔn)確性（允許誤差）、軟件（包括嵌入式軟件和移動(dòng)端軟件）全部臨床功能綱要、網(wǎng)絡(luò)安全要求（性能指標(biāo)中明確數(shù)據(jù)接口、用戶訪問(wèn)控制的要求）、環(huán)境要求（GB/T 14710-2009）、電氣安全要求（通用電氣安全要求為GB 9706.1-2007、電磁兼容專用要求為YY 0505-2012等）、輔助功能要求（儀器應(yīng)具備制造商在隨機(jī)文件或使用說(shuō)明書中規(guī)定的各項(xiàng)功能，如無(wú)線傳輸功能、提示功能等）等幾部分，同時(shí)根據(jù)產(chǎn)品自身特點(diǎn)還可能有其他安全及功能性指標(biāo)。

5.2 檢驗(yàn)方法

人體成分相關(guān)參數(shù)的測(cè)量準(zhǔn)確性，使用的標(biāo)準(zhǔn)器應(yīng)可溯源至臨床。含有移動(dòng)端軟件的人體成分分析儀，檢驗(yàn)方法中還應(yīng)明確移動(dòng)端軟件安裝或運(yùn)行環(huán)境（如硬件配置、軟件環(huán)境和網(wǎng)絡(luò)條件等[5]）；試驗(yàn)方法的制定需保證具有可重現(xiàn)性和可操作性，盡量減少直接引用產(chǎn)品說(shuō)明書或“按制造商規(guī)定”，制造商規(guī)定的內(nèi)容應(yīng)給出具體內(nèi)容。

6.注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告

如申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品存在多個(gè)型號(hào)，應(yīng)提供送檢型號(hào)能夠代表其余型號(hào)安全性和有效性的證明材料，應(yīng)包括選擇差異性項(xiàng)目分析評(píng)價(jià)（可附上產(chǎn)品相關(guān)的彩照、圖片說(shuō)明分析等），對(duì)存在差異的項(xiàng)目應(yīng)出具檢測(cè)機(jī)構(gòu)出具的差異性檢測(cè)報(bào)告，建議企業(yè)出具差異性分析說(shuō)明并連同樣機(jī)在注冊(cè)檢測(cè)過(guò)程中遞至醫(yī)療器械檢測(cè)中心確認(rèn)[6]。

含有移動(dòng)端軟件的人體成分分析儀，對(duì)運(yùn)行在不同的操作系統(tǒng)如IOS、Android的手機(jī)應(yīng)用軟件，還應(yīng)分別針對(duì)不兼容的運(yùn)行環(huán)境進(jìn)行測(cè)試并在檢驗(yàn)報(bào)告中體現(xiàn)；如屬于控制型軟件組件，注冊(cè)檢測(cè)報(bào)告應(yīng)體現(xiàn)軟件完整版本和軟件發(fā)布版本的界面（登錄界面、主界面、“關(guān)于”或“幫助”等界面）照片[4]。

7.說(shuō)明書

需要符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局局令第6號(hào)）的要求；根據(jù)總局發(fā)布的《醫(yī)療器械注冊(cè)管理法規(guī)解讀之六》，商標(biāo)不屬于審查內(nèi)容，企業(yè)應(yīng)按《中華人民共和國(guó)商標(biāo)法》及國(guó)家相關(guān)規(guī)定的要求使用[7]；說(shuō)明書中應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明產(chǎn)品各個(gè)電極的測(cè)量方法，為便于用戶理解建議以圖示配合文字的方式進(jìn)行說(shuō)明；配合移動(dòng)端軟件使用的人體成分分析儀，說(shuō)明書中應(yīng)包括移動(dòng)終端設(shè)備及軟件界面的相關(guān)說(shuō)明；對(duì)于具有外部通信功能的人體成分分析儀，增加關(guān)于網(wǎng)絡(luò)安全的相關(guān)說(shuō)明；由于不同人群的脂肪率參考值不同，申請(qǐng)人在說(shuō)明書應(yīng)對(duì)人體成分分析儀的使用對(duì)象加以說(shuō)明，明確如兒童、老年人、運(yùn)動(dòng)員、孕婦等特殊人群是否適用。