以病例為導(dǎo)向的成人低血糖癥臨床表型分析思路與指南解讀

左馨，閻德文

深圳大學(xué)第一附屬醫(yī)院(深圳市第二人民醫(yī)院)內(nèi)分泌科，湘雅深圳代謝內(nèi)分泌中心，廣東 深圳 518035

低血糖是由多種原因引起的血糖濃度過(guò)低狀態(tài)；血糖降低并出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀及體征時(shí)，稱為低血糖癥[1]。因受血糖下降程度和速度及個(gè)體對(duì)缺糖的反應(yīng)性與耐受性影響，臨床癥狀往往不典型[2]，加上病因多樣，臨床上極易漏診和誤診。近年來(lái)，癥狀不典型低血糖病例報(bào)道增多[3-5]，臨床醫(yī)生提高對(duì)低血糖癥的認(rèn)識(shí)，可減少其漏診和誤診風(fēng)險(xiǎn)；但若不注意探究其潛在病因，致使低血糖反復(fù)發(fā)作，往往導(dǎo)致腦細(xì)胞不可逆損傷，甚至危及患者生命[6]。

低血糖癥最常見(jiàn)于糖尿病患者，多發(fā)生在降糖治療過(guò)程中，稱之為糖尿病相關(guān)性低血糖?！吨袊?guó)2型糖尿病防治指南》推薦：對(duì)于藥物治療的糖尿病患者，只要血糖≤3.9mmol/L就屬于低血糖范疇，以期引起臨床足夠重視。非糖尿病患者低血糖癥診斷標(biāo)準(zhǔn)通常為血糖＜2.8mmol/L，臨床上相對(duì)少見(jiàn)，更需提高認(rèn)識(shí)、系統(tǒng)評(píng)估、準(zhǔn)確診斷。本文以一例低血糖病案為主線，參考權(quán)威指南[1,7-10]，用臨床表型分析的診斷思路，辨析低血糖癥的可能病因，以達(dá)到解析指南、應(yīng)用指南、規(guī)范臨床診斷行為的目的。

1 病例

67歲男性，因“晚餐前突發(fā)意識(shí)喪失”急診就醫(yī)，即測(cè)血糖1.1mmol/L，予靜脈輸注葡萄糖后意識(shí)逐漸恢復(fù)。追問(wèn)病史，患者5年前體檢發(fā)現(xiàn)隨機(jī)血糖27mmol/L，伴口干、多飲、多尿，但無(wú)明顯體重減輕，經(jīng)住院確診為“糖尿病”，并起始胰島素治療。住院期間，反復(fù)發(fā)生低血糖3次，經(jīng)減量胰島素且加用二甲雙胍，血糖控制出院。近5年來(lái)，患者偶感餐前頭暈、心悸，進(jìn)食后癥狀可緩解，遂自行停用胰島素，僅用二甲雙胍治療，未引起重視，亦未監(jiān)測(cè)血糖。近半年來(lái)，再次反復(fù)出現(xiàn)心悸、大汗、饑餓，進(jìn)食后緩解，發(fā)作時(shí)間不定，2～3次/周，監(jiān)測(cè)血糖波動(dòng)2.9～6.0mmol/L。1月前，患者心生恐懼，自行停用二甲雙胍，但上述癥狀仍有發(fā)作，惟發(fā)作頻次較前降少，約1次/周，空腹血糖控制在4.0～5.0mmol/L?；颊?0年前因“胃角、胃竇巨大潰瘍”行“胃大部切除術(shù)”，術(shù)后恢復(fù)良好，否認(rèn)低血糖樣癥狀。患者平素體型消瘦，飲白酒史40余年，半斤/d，已戒酒1年。無(wú)吸煙嗜好，無(wú)糖尿病家族史。體格檢查：BP 136/79mmHg，身高163cm，體重41kg，BMI 13.8kg/m2。上腹部可見(jiàn)長(zhǎng)約12cm陳舊性手術(shù)疤痕，余無(wú)特殊體征。實(shí)驗(yàn)室及常規(guī)輔助檢查：空腹血糖6.1mmol/L，糖化血紅蛋白6.5%；三大常規(guī)、肝腎功能、血電解質(zhì)、血脂，以及腫瘤標(biāo)志物(AFP+CEA+CA125+CA199+PSA)、自身免疫相關(guān)性抗體、糖尿病自身抗體、胸部X線片及心電圖等均正常。

第一步：臨床表型及其分析

患者已確診為2型糖尿病，有典型Whipple三聯(lián)征[11]，低血糖癥診斷成立；停用降糖藥后低血糖癥仍多次發(fā)作，降糖藥物所致低血糖可除外，應(yīng)考慮非糖尿病相關(guān)性低血糖。

2009年美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)關(guān)于成人低血糖癥診斷和治療臨床指南(簡(jiǎn)稱2009年成人低血糖指南)指出[7]：對(duì)于非糖尿病性低血糖患者，應(yīng)分析病史、體格檢查和必要生化檢測(cè)結(jié)果，尋找有無(wú)藥物反應(yīng)與嚴(yán)重疾病等情況(表1)。

臨床表型分析，患者有長(zhǎng)期飲酒病史，酒精抑制糖異生相關(guān)酶減少糖異生，但患者已戒酒1年，可排除酒精性低血糖，但不排除酒精性肝硬化致低血糖可能；患者體型消瘦，應(yīng)警惕甲狀腺功能亢進(jìn)、腫瘤等消耗性疾?。患韧_診糖尿病，后自行緩解且反復(fù)低血糖，應(yīng)疑及垂體功能減退如Houssay綜合征等疾病[12]；既往“胃角胃竇巨大潰瘍”，是否存在“胃泌素瘤”不得而知，因此合并胰島素瘤的“多發(fā)性內(nèi)分泌腺腫瘤綜合征”應(yīng)當(dāng)考慮；曾因胃潰瘍行“胃大部切除術(shù)”，不排除滋養(yǎng)性低血糖癥的可能性。需進(jìn)一步行激素檢測(cè)及其功能試驗(yàn)。

表1 非糖尿病性低血糖病因[2]Tab1 Causes of non-diabetic hypoglycaemia

第二步：激素檢測(cè)(含功能試驗(yàn))

血糖穩(wěn)態(tài)由降糖激素(胰島素)與升糖激素(包括胰高血糖素、甲狀腺激素、生長(zhǎng)激素和皮質(zhì)醇等)精細(xì)調(diào)控。任何引起胰島素分泌增多或(和)升糖激素分泌不足的疾病，都可導(dǎo)致低血糖發(fā)生。激素檢測(cè)包括激素基礎(chǔ)值及其節(jié)律以及激素“偶”，必要時(shí)行相關(guān)功能試驗(yàn)。

經(jīng)臨床表型分析得出印象臨床診斷，再行激素檢測(cè)與功能實(shí)驗(yàn)等步驟加以鑒別與驗(yàn)證。依據(jù)“2009年成人低血糖指南”：若患者低血糖癥原因不明顯，一般狀況良好，應(yīng)檢測(cè)血糖、胰島素、胰島素原、C肽、β-羥丁酸濃度、胰島素抗體以及常見(jiàn)降糖藥物(如磺脲類和格列奈類等)濃度；功能試驗(yàn)包括胰高血糖素試驗(yàn)(靜脈注射1.0mg胰高血糖素后監(jiān)測(cè)血糖應(yīng)答)；如未觀察到低血糖發(fā)作，則行饑餓試驗(yàn)以誘發(fā)低血糖狀態(tài)，鑒別是否由高胰島素血癥所引起。

患者入院后未觀察到低血糖發(fā)作，遂行饑餓試驗(yàn)，于試驗(yàn)第3天下午誘發(fā)低血糖狀態(tài)，立即靜脈采血并同步檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)(表2)。

結(jié)果提示，低血糖發(fā)作時(shí)同步血清胰島素(正常值：1.9～23μIU/mL)和C肽(正常值：0.81～3.85ng/mL)水平偏低?？膳懦葝u細(xì)胞瘤等典型高胰島素血癥所致低血糖癥。

同期檢測(cè)升糖激素(包括超敏人生長(zhǎng)激素、胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1、促腎上腺皮質(zhì)激素、血漿皮質(zhì)醇與節(jié)律、兒茶酚胺、硫酸脫氫表雄酮、性激素六項(xiàng)、甲功七項(xiàng))及其他相關(guān)激素(甲狀旁腺素、胃泌素、催乳素)未見(jiàn)明顯異常。

為評(píng)估胰島功能，完善延長(zhǎng)葡萄糖刺激胰島素/C肽釋放試驗(yàn)(表3)?；颊哂谔秦?fù)荷后3.5h時(shí)出現(xiàn)乏力、心慌、不能言語(yǔ)、意識(shí)模糊，立即抽血檢查，予進(jìn)食癥狀即緩解，并中止試驗(yàn)。

結(jié)果驗(yàn)證2型糖尿病的診斷；且基礎(chǔ)胰島素和C肽偏低，糖負(fù)荷后高峰延遲至2h，3.5h誘發(fā)低血糖時(shí)胰島素和C肽水平相對(duì)偏高。

“2009年成人低血糖指南”指出，出現(xiàn)低血糖癥狀/體征，血糖＜3.0mmol/L，若胰島素≥3.0μIU/mL、C肽≥0.6ng/mL、胰島素原≥5.0pmol/L，則支持內(nèi)源性高胰島素血癥可能。若存在高胰島素血癥證據(jù)，又未檢測(cè)到口服降糖藥物，且循環(huán)胰島素抗體陰性，則應(yīng)懷疑胰島素瘤/增生，需進(jìn)行定位診斷。該患者葡萄糖負(fù)荷后3.5h低血糖發(fā)作，同步檢測(cè)胰島素和C肽均升高，內(nèi)源性高胰島素血癥存在證據(jù)明確，因此需進(jìn)一步行腺體定位評(píng)估。

第三步：內(nèi)分泌腺評(píng)估

低血糖相關(guān)內(nèi)分泌腺體包括胰腺(胰島β細(xì)胞瘤、胰島細(xì)胞增生)、腎上腺(嗜絡(luò)細(xì)胞瘤)、垂體(空泡蝶鞍、垂體腫瘤)等；有時(shí)還應(yīng)關(guān)注甲狀旁腺、甲狀腺，以除外多發(fā)性內(nèi)分泌瘤綜合征可能。根據(jù)“指南”，該患者存在高胰島素血癥證據(jù)，應(yīng)重點(diǎn)檢查胰島病變。

胰腺M(fèi)RI平掃+增強(qiáng)。胰腺未見(jiàn)占位性病變，胃呈術(shù)后改變。不支持胰島素瘤診斷，且與低血糖發(fā)作時(shí)胰島素水平升高不顯著相一致。

表2 饑餓試驗(yàn)Tab2 Starvation test

表3 葡萄糖刺激胰島素/C肽釋放試驗(yàn)Tab3 Glucose stimulated insulin /C peptide release test

此時(shí)需要行選擇性動(dòng)脈鈣刺激試驗(yàn)和超聲內(nèi)鏡等有創(chuàng)檢查?；颊呔芙^未果。

第四步：主要臟器與靶器官檢查

除外內(nèi)分泌腺體疾病，還應(yīng)排查非內(nèi)分泌器官的病變，主要包括肝臟、腎臟、胃腸及某些全身性疾病。

患者糖尿病自行緩解，應(yīng)高度警惕垂體病變?nèi)鏗oussay綜合征可能，但垂體MRI未見(jiàn)異常，垂體激素檢測(cè)亦正常，可排除；患者體型消瘦，呈惡病質(zhì)狀，既往有胃潰瘍病史，需警惕胃腸腫瘤，但腹部CT及相關(guān)腫瘤標(biāo)志物均未見(jiàn)異常。

患者低血糖反復(fù)發(fā)作，以神經(jīng)性癥狀表現(xiàn)為主，應(yīng)對(duì)其進(jìn)行腦功能評(píng)估，如智力、認(rèn)知功能、記憶力等，經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估未發(fā)現(xiàn)明顯異常。

第五步：診斷及其依據(jù)

患者行葡萄糖刺激胰島素/C肽釋放試驗(yàn)，低血糖發(fā)作時(shí)胰島素及C肽水平偏高，但空腹?jié)舛日＃囸I試驗(yàn)低血糖發(fā)作時(shí)同步胰島素水平不高，腺體檢查未見(jiàn)占位性病變；文獻(xiàn)報(bào)道，胰島素瘤約30%為肥胖患者[13]，但該患者明顯消瘦，均不支持胰島素瘤診斷。此外，綜合患者病史、激素、腺體、器官評(píng)估，也基本上可除外器質(zhì)性疾病所致低血糖。

患者既往有胃大部切除術(shù)病史。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，胃腸術(shù)后10～30年可發(fā)生傾倒綜合征[14]。2016年美國(guó)代謝與減肥手術(shù)協(xié)會(huì)(ASMBS)指南也指出[15]，代謝性手術(shù)所致晚期傾倒綜合征具備以下幾種特征：①術(shù)后低血糖癥狀反復(fù)發(fā)作持續(xù)1年以上；②空腹血糖及胰島素水平正常；③低血糖發(fā)作時(shí)有相應(yīng)的癥狀；④刺激試驗(yàn)陽(yáng)性。其中，延長(zhǎng)口服葡萄糖負(fù)荷試驗(yàn)是診斷晚期傾倒綜合征的重要手段，低血糖多發(fā)生于1～3h；動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)能很好地反映血糖變化規(guī)律、飲食與血糖之間的關(guān)系等，對(duì)晚期傾倒綜合征的診斷有較好的輔助作用。為進(jìn)一步確診，可行動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)，必要時(shí)還可行選擇性動(dòng)脈鈣刺激試驗(yàn)、超聲內(nèi)鏡等有創(chuàng)檢查。因患者拒絕，要求出院。出院診斷：①低血糖癥：晚期傾倒綜合征；②2型糖尿?。虎畚复蟛壳谐g(shù)后。治療：指導(dǎo)患者分餐進(jìn)食，加用阿卡波糖，門(mén)診隨診。

2 討論

(1)所謂“表型”，最早由丹麥遺傳學(xué)家W.L.約翰森于1911年提出。是指具有特定基因型的個(gè)體，在一定環(huán)境條件下，所表現(xiàn)出來(lái)的性狀、特征的總和。結(jié)合代謝內(nèi)分泌疾病的發(fā)病特點(diǎn)，導(dǎo)師閻德文教授最早提出“臨床表型”分析的診斷思路，并用于指導(dǎo)臨床診斷實(shí)踐。臨床表型不僅僅是臨床癥狀/體征的綜合，同時(shí)也包括疾病演進(jìn)過(guò)程特點(diǎn)或/和有限的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室或影像學(xué)檢查資料，是疾病階段性內(nèi)在本質(zhì)的外在表現(xiàn)，能反應(yīng)疾病當(dāng)時(shí)的狀態(tài)，既高于癥狀或體征，又有別于中醫(yī)“證”的概念，可據(jù)此提煉出診斷疾病的臨床特質(zhì)依據(jù)，得出初步的印象診斷，為進(jìn)一步驗(yàn)證診斷與鑒別診斷提供重要的指引。代謝內(nèi)分泌疾病的“臨床表型分析思路”，首先通過(guò)分析臨床表型得出印象診斷，分別行激素檢測(cè)(含功能試驗(yàn))、腺體評(píng)估、激素靶器官功能評(píng)價(jià)，從而深化與細(xì)化功能診斷、定位診斷，乃至病因診斷過(guò)程，反復(fù)驗(yàn)證與修正診斷。既有別于經(jīng)典的功能診斷、定位診斷和病因診斷思路，又可促進(jìn)從臨床向基礎(chǔ)轉(zhuǎn)化，使病因診斷變得可操作。這是一符合疾病衍進(jìn)過(guò)程及其內(nèi)在生物學(xué)機(jī)制的分析思路，尤其是對(duì)疑難雜癥的病因診斷成為可能(圖1)。

(2)“2009年成人低血糖指南”指出：臨床低血糖癥是指血漿(或血清)葡萄糖濃度低至足以產(chǎn)生包括大腦功能受損在內(nèi)的癥狀及(或)體征。低血糖的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，使用各指南推薦的Whipple三聯(lián)癥(血糖濃度低、低血糖癥狀以及血糖升高后癥狀消失)標(biāo)準(zhǔn)，確定低血糖癥并不難。但必須指出，用于證實(shí)Whipple三聯(lián)癥的血糖濃度，應(yīng)當(dāng)由可靠的實(shí)驗(yàn)室方法測(cè)定證實(shí)，而不能采用POCT血糖自我監(jiān)測(cè)值。2018年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)國(guó)際指南明確指出檢測(cè)方法為自我血糖監(jiān)測(cè)(self-monitoring of blood glucose，SMBG)、動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)(continuous glucose monitoring，CGM)(至少20min)與實(shí)驗(yàn)室血漿血糖測(cè)量存在差異[10]。低血糖引發(fā)癥狀的閾值受近期低血糖發(fā)生次數(shù)及基礎(chǔ)血糖值等的影響，各指南對(duì)低血糖診斷的具體切點(diǎn)尚未取得一致。糖尿病患者的低血糖防御機(jī)制受損[16]，糖尿病性低血糖可基于潛在低血糖相關(guān)危害，定義一個(gè)預(yù)警值以引起患者和醫(yī)護(hù)人員注意。根據(jù)ADA、加拿大糖尿病學(xué)會(huì)和歐洲藥品管理局的標(biāo)準(zhǔn)，一致將引發(fā)交感腎上腺應(yīng)答的觸發(fā)點(diǎn)上限值3.9mmol/L作為診斷1級(jí)低血糖標(biāo)準(zhǔn)[1,8]。非糖尿病性低血糖發(fā)生較少見(jiàn)，具體診斷切點(diǎn)并未統(tǒng)一，大多以≤2.8(或3.0)mmol/L為標(biāo)準(zhǔn)；此切點(diǎn)，與糖尿病性低血糖中2級(jí)低血糖診斷切點(diǎn)相一致[1,8,10]。因此我們認(rèn)為，綜合各指南低血糖分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)以及低血糖的調(diào)控機(jī)制(圖2)，無(wú)論是糖尿病相關(guān)或者非糖尿病相關(guān)的低血糖癥，診斷切點(diǎn)應(yīng)該統(tǒng)一，似乎以靜脈血漿血糖2.8mmol/L為統(tǒng)一診斷切點(diǎn)。由于全血(指尖)血糖檢測(cè)值偏低于靜脈血漿血糖[17]，可將3.0mmol/L作為SMBG篩查判斷低血糖切點(diǎn)。針對(duì)糖尿病相關(guān)性低血糖的特殊性，可將靜脈血漿血糖2.8mmol/L上調(diào)1.1mmol/L所得值3.9mmol/L為切點(diǎn)，以增強(qiáng)其預(yù)警性。至于嚴(yán)重低血糖或3級(jí)低血糖，臨床上?；凇靶枰藥椭木窈?或身體狀況發(fā)生變化的嚴(yán)重事件”來(lái)判斷，未明確具體血糖切點(diǎn)；我們認(rèn)為以靜脈血漿血糖2.8mmol/L為基點(diǎn)下調(diào)1.1mmol/L，所得值1.7mmol/L可作為切點(diǎn)，以預(yù)警腦功能不可逆損傷風(fēng)險(xiǎn)。

(3)現(xiàn)如今，代謝手術(shù)已成為治療糖尿病的重要手段之一。Carlsson[18]等進(jìn)行一項(xiàng)隨訪長(zhǎng)達(dá)15年的非隨機(jī)、前瞻性對(duì)照研究表明，減肥手術(shù)不僅可治療糖尿病，而且預(yù)防糖尿病效果顯著。本例患者20年前曾有胃大部切除術(shù)(類似于代謝手術(shù))，15年后仍可發(fā)生糖尿病，提示代謝性手術(shù)治療糖尿病認(rèn)可存在復(fù)發(fā)的可能。隨著代謝手術(shù)的廣泛應(yīng)用，手術(shù)后所導(dǎo)低血糖發(fā)生的報(bào)道也明顯增多[19]，低血糖多數(shù)發(fā)生在術(shù)后幾個(gè)月或數(shù)年之內(nèi)。國(guó)外有報(bào)道術(shù)后10～30年才出現(xiàn)傾倒綜合征的病例，但并未闡述原因。Kaushik[20]等報(bào)道傾倒綜合征發(fā)生與術(shù)后時(shí)間無(wú)顯著相關(guān)。本例患者發(fā)生于手術(shù)后20年，推測(cè)其可能原因與胃腸道結(jié)構(gòu)與功能變化、胃腸激素異常以及胰島細(xì)胞增生等有關(guān)[21]。

圖1 臨床表型分析診斷流程Fig1 Diagnosis process in clinical phenotype analysis

圖2 基于臨床表現(xiàn)和自我防御能力對(duì)低血糖的分類[8]Fig2 Classification of hypoglycemia based on clinical manifestations and self - defense