原發(fā)免疫性血小板減少癥發(fā)病相關(guān)基因研究進(jìn)展

英風(fēng) 布仁巴圖

（1內(nèi)蒙古民族大學(xué) 內(nèi)蒙古通遼 028000 2內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院 內(nèi)蒙古通遼 028000）

引言 原發(fā)免疫性血小板減少癥出現(xiàn)后，患者血小板會受到過度破壞，導(dǎo)致體內(nèi)血小板生成受到抑制，進(jìn)而導(dǎo)致血小板減少，主要臨床表現(xiàn)為多種出血癥狀、皮膚黏膜瘀斑，若忽視系統(tǒng)性治療，則會發(fā)展為難治性疾病，對患者身心健康及生活質(zhì)量均帶來嚴(yán)重影響。通過研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)免疫性血小板減少癥患者出現(xiàn)多個(gè)遺傳基因異常，如Micro RNA、DNA甲基化、HLA-DRBl基因、PTPN22基因單核苷酸多態(tài)性等，因此對患者發(fā)病后基因水平進(jìn)行研究，對疾病診療具有重要意義。

1 原發(fā)免疫性血小板減少癥發(fā)病機(jī)制

1.1 體液免疫機(jī)制 體液免疫因素是目前為止比較清楚的原發(fā)免疫性血小板減少癥發(fā)病機(jī)制，患者自身抗體致敏的血小板大量清除，在這其中發(fā)揮重要作用的是單核巨噬細(xì)胞。這種細(xì)胞可與患者機(jī)體產(chǎn)生抗體聯(lián)合，并與附著在血小板表面的糖蛋白充分結(jié)合，形成復(fù)合體，持續(xù)破壞血小板功能，造成血小板數(shù)量明顯降低。

1.2 細(xì)胞免疫機(jī)制 大量研究結(jié)果表明[1]，ITP發(fā)病與多種T細(xì)胞之間存在密切關(guān)系，例如Th22、Th1、Th2、Th17等，同時(shí)也包括濾泡輔助性T細(xì)胞。有文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞也廣泛參與到ITP發(fā)病中。

2 原發(fā)免疫性血小板減少癥基因研究進(jìn)展

通過對權(quán)威文獻(xiàn)的閱讀和深入研究發(fā)現(xiàn)，目前認(rèn)為基因因素對原發(fā)免疫性血小板減少癥患者發(fā)病及病情進(jìn)展有明顯的影響，并與環(huán)境因素相結(jié)合[2]。也就是說，在易感基因遺傳影響下，當(dāng)環(huán)境因素發(fā)生明顯變化后，可誘發(fā)誘發(fā)患者自身免疫反應(yīng)，從而發(fā)病。

（1）Micro RNA：Micro RNA屬于單鏈小分子，是一種非編碼RNA，在與堿基配對后，可轉(zhuǎn)移到靶基因上，使靶基因發(fā)生降解作用，可對基因表達(dá)加以調(diào)控，只不過這種調(diào)控屬于“負(fù)調(diào)控”。有學(xué)者[3]認(rèn)為，與正常人群相比，原發(fā)免疫性血小板減少癥患者外周血細(xì)胞內(nèi)Micro RNA表達(dá)異常，其中MicroR-181a下調(diào)，MicroR-146a表達(dá)過高。這種情況表明，Micro RNA異常表達(dá)可能參與到ITP患者發(fā)病中。

（2）DNA甲基化：在生物提堿基序列不發(fā)生變化的基礎(chǔ)上，受到DNMTs的催化，甲基供體可發(fā)生轉(zhuǎn)移，被稱為“DNA甲基化”。研究證實(shí)[4]，高DNA甲基化表達(dá)受到抑制，低DNA甲基化則可促進(jìn)表達(dá)，與基因表達(dá)之間的關(guān)系為負(fù)相關(guān)，在特定程度低甲基化情況下，可激活免疫細(xì)胞。有文獻(xiàn)[5]報(bào)道認(rèn)為，與正常對照人群相比，ITP患者DNMT3B顯著升高，導(dǎo)致患者機(jī)體免疫功能受到嚴(yán)重?fù)p傷。

（3）HLA-DRBl基因多態(tài)性：HLA即是人類白細(xì)胞抗原，在人體內(nèi)發(fā)生排斥反應(yīng)后，其可迅速組織抗原系統(tǒng)，發(fā)揮一定作用，使機(jī)體抗原性得到明顯強(qiáng)化。HLA首次發(fā)現(xiàn)是在白細(xì)胞表面上，具有多態(tài)性，且由多基因編碼組成的遺傳系統(tǒng)。當(dāng)患者出現(xiàn)自身免疫性疾病時(shí)，HLA往往參與其中，是重要的遺傳易感基因。例如，有文獻(xiàn)[6]研究發(fā)現(xiàn)，對于自身免疫系統(tǒng)疾病患者而言，其與HLA-Ⅱ基因之間存在密切關(guān)聯(lián)，且出現(xiàn)HLA基因復(fù)合體多態(tài)性變化。近年來研究成果顯示，T細(xì)胞免疫抑制受體在自身活化、增殖過程中發(fā)揮明顯的負(fù)調(diào)控作用，為ITP患者治療提供更多方向。

（4）PTPN22基因單核苷酸多態(tài)性：醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究證實(shí)[7]，PTPN22基因位置在1號染色體短臂上，由800多個(gè)氨基酸殘基組成，能夠廣泛參與到T細(xì)胞活化過程，并發(fā)揮強(qiáng)大的調(diào)節(jié)效果。觀察發(fā)現(xiàn)，PTPN22基因是TCR信號傳導(dǎo)通路中關(guān)鍵的一個(gè)環(huán)節(jié)，其主要分布位置在淋巴細(xì)胞中，發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。一般情況下，T細(xì)胞功能異常分表現(xiàn)后，PTPN22基因可發(fā)揮負(fù)調(diào)節(jié)效能，自身免疫系統(tǒng)疾病出現(xiàn)后，T細(xì)胞數(shù)量明顯降低，可能是造成原發(fā)免疫性血小板減少癥的發(fā)病的主要機(jī)制。

3 小結(jié)

綜上所述，ITP患者發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，在對ITP患者開展臨床診療時(shí)發(fā)現(xiàn)，就診患者往往病情復(fù)雜，治療和干預(yù)執(zhí)行相對困難，對患者身體健康及長期生活質(zhì)量均帶來一定不利影響。研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)免疫性血小板減少癥患者出現(xiàn)多個(gè)遺傳基因異常，與Micro RNA、DNA甲基化、HLA-DRBl基因、PTPN22基因單核苷酸多態(tài)性等存在密切聯(lián)系，對基因水平進(jìn)行分析，對研究ITP患者發(fā)病機(jī)制具有重要指導(dǎo)作用。