初次確診非小細(xì)胞肺癌患者首次化療后骨髓抑制危險因素的前瞻性研究

高小月， 周彩存， 顧 芬， 侯黎莉

(1. 同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院腫瘤科，上海 200433； 2. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院，上海 200011)

約85%的肺癌為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，是最常見的類型[4-5]。雖然近年來，靶向及免疫治療發(fā)展迅速，但化療在肺癌的治療過程中仍占重要地位?；煏a(chǎn)生較多不良反應(yīng)，90%以上的化療藥物可出現(xiàn)骨髓抑制，表現(xiàn)為血紅蛋白、白細(xì)胞和血小板等減少，是最常見且最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，且骨髓抑制可延遲或減緩化療進(jìn)程，甚至中止化療，嚴(yán)重影響患者的后續(xù)治療及生活質(zhì)量。目前雖有文獻(xiàn)報道骨髓抑制的危險因素，但多為回顧性研究，且鮮見報道初次確診且首次化療的NSCLC患者在第1化療周期中發(fā)生骨髓抑制的危險因素，故本研究采用前瞻性研究的方法，且為避免多次化療及化療方案對骨髓抑制的影響，以初次確診且首次吉西他濱聯(lián)合順鉑(GP)方案化療的NSCLC患者為研究對象，探討第1個化療周期中骨髓抑制的危險因素，為骨髓抑制的預(yù)測及預(yù)防提供依據(jù)，以期在第1個化療周期時便可預(yù)防并減少骨髓抑制的發(fā)生，保證后續(xù)化療的順利進(jìn)行。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月—2017年12月同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院腫瘤科初次確診為NSCLC，擬行GP方案首次化療的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)： (1) 經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)證實(shí)，符合中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2015年版)，初次確診為NSCLC；(2) 按照美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN，National Comprehensive Cancer Network)臨床實(shí)踐指南： NSCLC明確為TNM分期[10]；(3) 擬采用GP方案首次化療；(4) 化療前肝腎功能、心電圖均在正常范圍，無嚴(yán)重骨髓、心、腦等器質(zhì)性損害；(5) 生活質(zhì)量評分(Kamofsky評分)60分以上；(6) 知曉病情并簽署知情同意書，自愿參加本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)： (1) 化療前血細(xì)胞計數(shù)已發(fā)生Ⅱ級及以上骨髓抑制，暫緩化療者；(2) 語言溝通障礙、理解力差；(3) 精神病患者，或不能自主和切題回答問題者。剔除標(biāo)準(zhǔn)： (1) 第1化療周期內(nèi)進(jìn)行中藥治療者；(2) 未每周定期檢查血常規(guī)者；(3) 隨訪過程中失訪者。

本研究初始納入180例研究對象，最終完成一整個化療周期隨訪者165例。未發(fā)生骨髓抑制組63例，年齡38～75歲，平均(60.40±8.04)歲；骨髓抑制組102例，年齡41～76歲，平均(63.16±7.44)歲。165例研究對象中，男146例，女19例；肺癌家族史無143例，有22例；過敏史無152例，有13例；吸煙史有152例，無13例；吸煙指數(shù)(每日煙支數(shù)×吸煙年數(shù))≤400為22例，400～1000 為95例，>1000為48例；有飲酒史130例，無35例；腺癌17例，鱗癌103例，其他45例；TNM分期Ⅰ期17例，Ⅱ期41例，Ⅲ期60例，Ⅳ期47例；有骨轉(zhuǎn)移25例，無140例；未手術(shù)127例，手術(shù)38例；有糖尿病、高血壓等合并癥48例，無合并癥117例；化療前血紅蛋白正常者122例，異常者43例；白細(xì)胞正常者126例，異常者39例；中性粒細(xì)胞正常值145例，異常者20例；血小板正常者113例，異常者52例。

1.2 治療方法

所有患者均給予GP方案化療，具體方案為吉西他濱以1000mg/m2的劑量，第1、8天靜脈滴注；順鉑以75mg/m2的劑量，分第1、2、3天靜脈滴注(避光)，21d為1個化療周期。所有患者化療前均檢驗(yàn)血常規(guī)，血常規(guī)符合化療指標(biāo)者方可實(shí)施化療，否則暫緩化療?；煏r給予水化，并常規(guī)給予5-HT3受體拮抗劑預(yù)防惡心嘔吐等化療不良反應(yīng)，出院后告知患者每周檢驗(yàn)一次血常規(guī)，如出現(xiàn)Ⅲ度及以上骨髓抑制，及時對癥治療。

1.3 調(diào)查及隨訪方法

首次化療前，由本研究者采用統(tǒng)一問卷用語，向研究對象解釋研究目的、內(nèi)容及意義，采用自行設(shè)計的《基線資料調(diào)查表》，并結(jié)合病歷，完善相關(guān)信息。檢查各項(xiàng)目無漏后，回收問卷。

1.3.1 基線資料調(diào)查表 包括性別、年齡、吸煙史、吸煙指數(shù)、飲酒史、家族史、過敏史、病理分型、TNM分期、化療前是否手術(shù)、有無骨轉(zhuǎn)移、有無合并癥、化療前血常規(guī)等。

1.3.2 隨訪 采用門診、電話和微信隨訪的方式每周定期隨訪患者的血紅蛋白、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板計數(shù)并記錄，隨訪至1個化療周期結(jié)束。

1.4 評定標(biāo)準(zhǔn)

按照美國國立癌癥研究院常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)4.03版[11](National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.03，CTCAE v4.03)評定骨髓抑制等級，以4項(xiàng)指標(biāo)中等級最高的1項(xiàng)記為相應(yīng)的骨髓抑制等級，并以整個化療周期中每位患者出現(xiàn)的骨髓抑制最高分級納入統(tǒng)計分析，見表1。

表1 CTCAE v4.03骨髓抑制分級評定標(biāo)準(zhǔn)

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 初次確診且首次GP方案化療后第1個化療周期中骨髓抑制的發(fā)生情況

初始納入180例患者，第1個化療周期隨訪后，最終納入165例，其中，因隨訪期間服用中藥6例、未每周定期檢查血常規(guī)6例、通信失訪3例。未發(fā)生骨髓抑制組63例，骨髓抑制組102例，發(fā)生率為61.8%，其中骨髓抑制Ⅰ級47例，占發(fā)生骨髓抑制的46.1%，Ⅱ級39例，占38.2%，Ⅲ級14例，占13.7%，Ⅳ級2例，占2.0%。

2.2 第1個化療周期骨髓抑制危險因素的單因素分析

采用χ2檢驗(yàn)對各危險因素進(jìn)行分析，性別、過敏史、吸煙史、飲酒史、病理分型、骨轉(zhuǎn)移比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，年齡、手術(shù)、TNM分期、合并癥、化療前血紅蛋白、化療前中性粒細(xì)胞、化療前白細(xì)胞、化療前血小板比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 第1個化療周期骨髓抑制危險因素的單因素分析

(續(xù)表2)

2.3 初次確診NSCLC患者第1個化療周期中骨髓抑制危險因素的多因素分析

以是否發(fā)生骨髓抑制為因變量，單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的年齡、手術(shù)、TNM分期、合并癥、化療前血紅蛋白、化療前白細(xì)胞、化療前中性粒細(xì)胞、化療前血小板為自變量，進(jìn)行Logistic回歸分析，變量賦值表如表3所示。Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡、TNM分期、合并癥、化療前血紅蛋白是其危險因素。年齡>60歲的患者，發(fā)生骨髓抑制的風(fēng)險更高(OR=2.743，95%CI為1.171～6.424)；TNM分期越大，發(fā)生骨髓抑制的風(fēng)險越高，Ⅲ期發(fā)生骨髓抑制的風(fēng)險高于Ⅰ期(OR=7.328，95%CI為1.696～31.665)，Ⅳ期發(fā)生骨髓抑制的風(fēng)險高于Ⅰ期(OR=6.504，95%CI為1.340～31.555)，但Ⅱ期發(fā)生骨髓抑制與Ⅰ期相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；有合并癥的患者發(fā)生骨髓抑制的風(fēng)險更高(OR=3.663，95%CI為1.439～9.324)；化療前血紅蛋白異常發(fā)生骨髓抑制的風(fēng)險較高(OR=2.739，95%CI為1.034～7.257)，見表4。

表3 變量賦值表

表4 第1個化療周期骨髓抑制危險因素的多因素分析結(jié)果

*TNM分期自動生成啞變量，以I期為參考類別

3 討 論

3.1 初次確診且首次化療患者骨髓抑制的危險因素更具針對性

有研究[12]顯示，治療天數(shù)長、化療次數(shù)多，體內(nèi)蓄積的藥物量就多，血液毒性便會增加，所以本研究為避免多次化療導(dǎo)致化療藥物在機(jī)體的累積效應(yīng)、以及不同化療藥物所致血液毒性的不同，以初次確診且首次化療，化療方案為GP的NSCLC患者為研究對象，確保研究的準(zhǔn)確性及針對性。另外，雖有文獻(xiàn)[13-14]報道骨髓抑制的危險因素，但多為回顧性研究，本研究采用前瞻性研究，對患者的第1個化療周期進(jìn)行隨訪，使研究結(jié)果更具針對性。

3.2 初確診NSCLC患者第1個化療周期中重度骨髓抑制的發(fā)生率較低

本研究顯示，初次確診且首次GP方案化療的NSCLC患者，Ⅰ、Ⅱ級骨髓抑制的發(fā)生率為52.1%，Ⅲ、Ⅳ級骨髓抑制的發(fā)生率為9.7%。研究[15]報道，GP方案化療時，Ⅲ級和Ⅳ級白細(xì)胞減少癥的發(fā)生率為67%、血小板減少癥的發(fā)生率為61%。另有研究[16]表明，GP方案化療后Ⅲ級和Ⅳ級中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和血紅蛋白減少的發(fā)生率分別為58%、65%、30%；另有報道16%的患者出現(xiàn)Ⅲ級和Ⅳ級血小板減少，35%的患者出現(xiàn)Ⅲ級和Ⅳ級中性粒細(xì)胞減少[17]。這些研究報道的均為重度骨髓抑制，且研究對象為晚期NSCLC患者。本研究Ⅲ級、Ⅳ級重度骨髓抑制的發(fā)生率為9.7%，低于其他報道，可能與本研究以初次確診的NSCLC為研究對象，且第1次化療有關(guān)。

3.3 首次化療患者骨髓抑制的危險因素異于多次化療的患者

Logistic回歸示，年齡、TNM分期、合并癥、化療前血紅蛋白是其危險因素。大于60歲的患者發(fā)生骨髓抑制的風(fēng)險較高，可能為年齡偏大的患者，機(jī)體功能下降，骨髓造血功能減弱，或?qū)Σ涣挤磻?yīng)耐受性差，國外研究[18]亦表明年齡偏大是骨髓抑制的危險因素。TNM分期是首次化療后骨髓抑制的高危險因素，與臨床報道[19]中多次化療一致，Ⅳ期的晚期NSCLC患者出現(xiàn)淋巴結(jié)、骨等部位的轉(zhuǎn)移，相比早期NSCLC患者更易發(fā)生骨髓抑制，但骨轉(zhuǎn)移并未納入風(fēng)險模型中，有待進(jìn)一步驗(yàn)證。高血壓、糖尿病等合并癥的患者，首次化療后發(fā)生骨髓抑制的風(fēng)險較高，不同于報道中多次化療后骨髓抑制的危險因素12,20]。另有研究[21]表明，化療次數(shù)亦與NSCLC患者的預(yù)后及生存期相關(guān)，提示首次化療與多次化療的區(qū)別。骨髓以及造血微環(huán)境的損害，會導(dǎo)致造血干細(xì)胞功能受損，阻礙造血恢復(fù)，導(dǎo)致骨髓抑制的發(fā)生[22]，本研究顯示，化療前血紅蛋白異常，發(fā)生骨髓抑制的風(fēng)險較高，可能與此有關(guān)。因化療前血細(xì)胞情況屬于本研究的危險因素之一，故納入了化療前稍低于正常值但可實(shí)施化療的患者。另有研究[23-24]表明，第1個化療周期時血細(xì)胞計數(shù)降低是發(fā)生骨髓抑制的危險因素，與本研究一致，提示可根據(jù)其血象預(yù)測骨髓抑制的發(fā)生，及早進(jìn)行預(yù)防及干預(yù)。

3.4 高危人群可在首次化療前使用預(yù)防性藥物

有研究[18,25]表明，預(yù)防性使用集落刺激因子(colony-stimulating factor，CSF)能有效降低血象細(xì)胞的減少，并有效減少其并發(fā)癥的發(fā)生，且第1個化療周期開始前預(yù)防使用CSF，對減少血液毒性和促進(jìn)全劑量后續(xù)化療至關(guān)重要[26]，所以本研究預(yù)測的第1個化療周期骨髓抑制的危險因素，可對高危人群及時進(jìn)行預(yù)防，保證后續(xù)化療的順利進(jìn)行。另外，預(yù)防性使用促血小板生成素、促紅細(xì)胞生成素及其他細(xì)胞因子如IL-11等，也可降低骨髓抑制，但臨床中不常規(guī)預(yù)防，故可根據(jù)此危險因素模型，化療前評估為高危人群的患者，在其首次化療前使用CSF等，避免醫(yī)療資源的浪費(fèi)及醫(yī)療成本的增高[27]。

綜上所述，第1個化療周期中，年齡>60歲，有高血壓、糖尿病等合并癥，化療前血紅蛋白異常，TNM分期為Ⅲ期、Ⅳ期的初次確診NSCLC患者是骨髓抑制的高危人群。因此，醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)在首次化療前進(jìn)行評估，針對高危人群在化療開始前使用CSF等藥物，并在化療周期中嚴(yán)密觀察，預(yù)防、降低骨髓抑制的發(fā)生，保證后續(xù)化療的順利進(jìn)行。在本研究中，Ⅲ級、Ⅳ級骨髓抑制的樣本量較小，為避免統(tǒng)計偏差，未對骨髓抑制的等級進(jìn)行Logistic回歸分析，后期將擴(kuò)大樣本量，并在高危人群首次化療前，使用CSF等藥物，以證實(shí)結(jié)果的科學(xué)性、可靠性。