基于hs-CRP、HMGB1及Myo的急性冠脈綜合征診斷預(yù)測模型構(gòu)建

崔 麗， 劉 穎， 叢新鵬， 方 明， 寧忠平， 李新明

(上海健康醫(yī)學院附屬周浦醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海 201318)

急性冠脈綜合征(acute coronary syndromes, ACS)是以冠狀動脈粥樣硬化(atherosclerosis, AS)時所形成的粥樣斑塊破裂，導(dǎo)致血栓形成，引起一系列并發(fā)癥的臨床綜合征。ACS起病急，發(fā)展快，一旦延誤治療預(yù)后較差。因此盡早診斷ACS的高危人群，有利于盡快采取相應(yīng)的治療措施，降低不良事件發(fā)生率。

心肌損傷標志物在ACS診斷中扮演重要角色。既往一直采用肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme, CK-MB)作為金標準診斷急性心肌梗死，但由于CK-MB的大幅度升高僅在細胞出現(xiàn)壞死時發(fā)生，這一特性導(dǎo)致其在急性心肌梗死早期敏感度不高。目前，研究發(fā)現(xiàn)，除CK-MB外，多種細胞損傷或炎癥相關(guān)因子也與ACS等心血管疾病密切相關(guān)。如超敏C反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein, hs-CRP)濃度可反映AS病變程度，并可以作為預(yù)測冠心病的獨立因子[2-3]。高遷移率族蛋白B1(high-mobility group box-1, HMGB1)與心血管疾病關(guān)系密切，不僅在AS斑塊中表達升高，介導(dǎo)心肌梗死后再灌注損傷，在ST段抬高與非ST段抬高心肌梗死中均顯著升高，有望成為預(yù)測ACS的有效指標[7-9]。肌紅蛋白(myoglobin, Myo)是心肌梗死后最早升高的指標，比CK-MB敏感性更高[10]。Myo聯(lián)合CK-MB、肌鈣蛋白等對心肌梗死具有較好的預(yù)測作用[10-13]。

目前認為單一心臟損傷標志物對ACS的診斷靈敏度與特異度均不如多種指標聯(lián)合檢測[14]。本研究通過檢測包括hs-CRP、HMGB1、Myo在內(nèi)的多種生物標志物水平在ACS中的含量變化，并以此構(gòu)建模型對ACS進行預(yù)測，探討綜合多種生物標志物在ACS診斷的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年11月—2017年6月因胸痛至上海市健康醫(yī)學院附屬周浦醫(yī)院就診且發(fā)病24h內(nèi)、行冠脈造影確診冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的患者，根據(jù)診斷情況分為ACS組與非ACS組(對照組)。ACS診斷標準遵循中華醫(yī)學會關(guān)于不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南與急性心肌梗死診斷和治療指南[15]。排除標準： 心瓣膜??；冠脈畸形；心力衰竭；各種急慢性炎癥；嚴重肝腎功能障礙。

入院完善相關(guān)體格檢查，記錄患者性別、年齡、胸痛時間等一般信息，詢問高血壓與糖尿病病史，了解其有無吸煙與飲酒嗜好，進行常規(guī)12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查。迅速開通2～3條靜脈通道，定期采血監(jiān)測常規(guī)生化指標以及心肌標志物，包括TC、TG、HDL、LDL、CK-MB、肌鈣蛋白T(troponin T, TnT)、Myo、超敏肌鈣蛋白T(hypersensitive troponin, hs-TnT)、腦鈉肽(brain natriuretic peptide, BNP)；炎癥因子如HMGB1、hs-CRP、WBC、N%中性粒及次日空腹血糖。

1.2 統(tǒng)計學處理

2 結(jié) 果

2.1 一般情況

共納入189例患者，其中ACS患者100例，平均年齡(62.95±9.51)歲；對照組89例，平均年齡(68.03±6.28)歲，兩組患者在性別構(gòu)成、胸痛時間、生命體征、既往病史、煙酒嗜好等方面差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般情況

1mmHg=0.133kPa

2.2 生化指標比較

兩組患者于初始點進行檢測，ACS組患者CK-MB為1.80(0.20～239.00) ng/mL，TnT為0.05(0.01～91.70) ng/mL，Myo為54.20(20.00～1947.00) ng/mL，hs-TnT為0.102(0.00～8.14) ng/mL，HMGB1為8.870(4.45～28.91) ng/mL，BNP為311.50(10.00～9788.00) ng/L，hs-CRP為9.00(0.42～60.33) ng/mL，均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P分別為0.057、0.033、0.006、0.005、0.036、0.031、以及0.015，均小于0.05)。在其余2、4、8、24h，ACS組相應(yīng)指標也高于對照組(P<0.05)，見圖1。

2.3 逐步回歸構(gòu)建預(yù)測模型

按照80∶20比例隨機劃分訓(xùn)練集與測試集。將兩組對比中差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)的變量納入模型，共挑選hs-CRP、HMGB1、CK-MB、TnT、Myo、hs-TnT與BNP等7個變量，采用逐步回歸，挑選AIC最小的組合，最終得到hs-CRP、HMGB1與Myo組合，見圖2。

2.4 模型預(yù)測效果

模型1為hsCRP+HMGB1+Myo，模型2為hsCRP+HMGB1+Myo+TnT+CK-MB，模型3為hsCRP+HMGB1+Myo+TnT+CK-MB+BNP+hsTnT，其中模型1AUC為0.9063，效果最佳，見圖3。模型1在閾值=0.5時，對照組共有22例，預(yù)測正確18例，陰性預(yù)測率為81.82%；ACS組共有21例，預(yù)測正確20例，陽性預(yù)測率為95.24%，見表2。

圖1 兩組患者生化指標對比Fig.1 Comparison of biochemical indexes between the two groups

圖2 模型構(gòu)建流程Fig.2 Modeling Process

圖3 模型ROC曲線Fig.3 Model ROC curve

表2 模型預(yù)測混淆矩陣(閾值=0.5)

2.5 ACS危險因素

入院時hs-CRP、HMGB1與CK-MB為ACS發(fā)生的危險因素，OR分別為1.95(95%CI： 1.32～2.55)、7.44(95%CI： 6.51～8.14)與3.51(95%CI： 2.33～4.59)；Myo為ACS發(fā)生的保護因素，OR為0.17(95%CI： 0.10～0.35)，見表3。

表3 ACS危險因素

3 討 論

ACS是急診最為常見的心血管急癥，需要對其進行快速準確地診斷。然而單一的生物標志物存在假陰性與假陽性等問題，因此目前往往綜合多種生物標志物對病情進行判斷。本研究通過對血清中生物標志物進行分析，發(fā)現(xiàn)ACS患者在不同時間點CK-MB、TnT、Myo、hs-TnT、HMGB1、BNP與hs-CRP均高于對照組；將此7個變量進行Logistic回歸，逐步回歸結(jié)果顯示hs-CRP、HMGB1聯(lián)合Myo構(gòu)建的模型預(yù)測較好，在閾值=0.5時，對照組共有22例，預(yù)測正確18例，陰性預(yù)測率為81.82%；ACS組共有21例，預(yù)測正確20例，陽性預(yù)測率為95.24%，AUC為0.9063；危險因素分析顯示： 入院時hs-CRP、HMGB1與CK-MB為ACS發(fā)生的危險因素，Myo為ACS發(fā)生的保護因素。

hs-CRP是一種靈敏的炎性反應(yīng)指標，在心血管發(fā)生炎癥時濃度會明顯升高，其水平高低與疾病嚴重程度有關(guān)，能預(yù)測不良心血管事件發(fā)生率，是ACS獨立危險因素[16]。HMGB1是近年來發(fā)現(xiàn)的炎癥標志物，參與炎癥反應(yīng)過程。研究[7-8]發(fā)現(xiàn)，在ST段抬高性心肌梗死患者中，HMGB1濃度顯著升高，并在24h內(nèi)達高峰。AS斑塊中HMGBl大量表達，提示其參與AS早期炎癥反應(yīng)。冠心病患者血清中HMGB1含量明顯升高，且其水平的變化與病變嚴重程度呈正相關(guān)，有可能成為預(yù)測ACS的指標。近期研究[16]顯示，在ACS中，hs-CRP具有通過信號通路調(diào)控HMGB1激活與釋放的能力，提示hs-CRP與HMGB1之間存在一定相關(guān)性。前期研究顯示血清HMGB1水平與冠心病嚴重程度呈正相關(guān)。在冠心病患者中,血清HMGB1水平與hs-CRP水平呈正相關(guān)，且在發(fā)病早期出現(xiàn)升高[17-18]。為聯(lián)合應(yīng)用兩項指標診斷ACS提供可能，與本研究結(jié)果相符。

Myo在心肌細胞膜被破壞后不通過淋巴循環(huán)直接入血，因此在疾病早期便能夠快速升高。其敏感性與高峰出現(xiàn)時間均高于CK-MB，在心肌梗死早期，診斷價值高于CK-MB[10]。Myo聯(lián)合CK-MB、肌鈣蛋白等指標對于早期急性心肌梗死具有較好的診斷作用[3,12-13]。本研究結(jié)果顯示，Myo作為一種極為靈敏有效的心肌損傷標志物，為ACS保護因素，且聯(lián)合hs-CRP、HMGB1能夠共同對ACS進行早期預(yù)測。

本研究采用Logistic構(gòu)建模型預(yù)測ACS，挑選出hs-CRP、HMGB1聯(lián)合Myo的最佳心肌標志物組合，對于ACS的預(yù)測效果良好，對于臨床上綜合采用多種標志物早期診斷ACS提供了參考依據(jù)。本文選擇人群以老年人群為主，老年人ACS發(fā)病癥狀不典型[19]，本研究也為開發(fā)適用基層醫(yī)療機構(gòu)早期辨別老年ACS的輔助診斷措施提供有力依據(jù)。然而本研究尚存在一定局限性，如僅設(shè)計為橫斷面預(yù)測研究，因此將在下一步研究中以該模型對長期冠脈事件再次發(fā)生是否有預(yù)測價值進行評估。