非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征患者早期（12小時內(nèi)） 侵入治療及適應(yīng)證的選擇
——VERDICT隨機試驗結(jié)果的解讀

唐熠達，陳靜

作者單位： 100037 北京市，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院 心血管疾病國家重點實驗室 心內(nèi)科

既往Meta分析顯示，對于非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征（NSTE-ACS）患者，在死亡或心肌梗死的復(fù)合終點方面，常規(guī)侵入治療策略比保守治療策略更有益[1-3]；然而侵入性治療的最佳時機尚不清楚。2009年Mehta等[4]在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表的急性冠狀動脈綜合征（ACS）介入治療時機研究（TIMACS研究）是探索侵入治療時機的大規(guī)模隨機對照研究，具有重大意義。基于此研究結(jié)果，2014年美國心臟協(xié)會及2015年歐洲心臟病學(xué)會NSTE-ACS管理指南均推薦對中、高危NSTE-ACS患者行侵入性治療，但治療時機取決于患者疾病的危險程度[4-5]。2017年發(fā)表在《柳葉刀》雜志的一項Meta分析表明，對于整體NSTEACS人群，早期侵入治療并不能降低總死亡率[6]。指南建議對極高危NSTE-ACS患者（血流動力學(xué)不穩(wěn)定或心原性休克；危及生命的心律失?；蛐呐K驟停）選擇緊急侵入治療策略（＜2小時）（Ⅰ，C）；建議對具有至少1條高危標(biāo)準(zhǔn)患者（肌鈣蛋白升高，心電圖缺血性動態(tài)改變或者GRACE評分＞140分）選擇早期侵入治療策略（＜24小時）（Ⅰ，A）；對具有至少1條中危標(biāo)準(zhǔn)的患者[糖尿??；腎功能不全：估算腎小球濾過率＜60 ml/（min·1.73m2）；左心室射血分?jǐn)?shù) （LVEF） ＜ 40% 或慢性心力衰竭；早期心肌梗死后心絞痛；近期行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）；有冠狀動脈旁路移植術(shù)史；109分 ＜ GRACE 評分＜ 140分或非侵入性檢查時復(fù)發(fā)心絞痛或缺血]選擇延期侵入治療策略 （24～72小時）（Ⅰ，A）；對低?；颊呓ㄗh在決定有創(chuàng)評估之前先行無創(chuàng)檢查 （首選影像學(xué)檢查）以尋找缺血證據(jù)（Ⅰ，A）[7]。TIMACS研究6個月的主要研究終點（死亡、心肌梗死或卒中）在早期侵入治療組（＜24小時，平均14小時）及延遲侵入治療組（＞36小時，平均50小時）差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但亞組分析表明高?；颊撸℅RACE評分＞140分）早期侵入治療組明顯獲益[4]。該研究早期侵入治療組平均時間為14小時，較以往其他研究早期侵入治療組中位治療時間長，不能證明更早期侵入治療能否帶來主要研究終點獲益。VERDICT研究為旨在研究更早期侵入治療（＜12小時）能否獲益的大規(guī)膜、多中心、隨機對照臨床研究，其研究結(jié)果為后續(xù)NSTE-ACS管理指南如何推薦侵入治療時機提供了重要依據(jù)[8]。

1 VERDICT研究

1.1 入選及排除標(biāo)準(zhǔn)

主要入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲。（2）臨床懷疑ACS并且至少符合以下條件中1條：①心電圖提示新發(fā)心肌缺血（新發(fā)兩個相鄰導(dǎo)聯(lián)ST段水平或下斜型壓低≥0.05 mV或者在R波為主或R/S＞1的兩相鄰導(dǎo)聯(lián)中T波倒置＞0.1 mV）；②肌鈣蛋白升高。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1） 妊娠女性。（2）患者無法理解試驗信息。（3）患者有急診冠狀動脈造影指征（極高危NSTE-ACS患者：充分藥物治療持續(xù)存在心肌缺血，血流動力學(xué)不穩(wěn)定或者出現(xiàn)危及生命心律失常，急性心力衰竭，機械并發(fā)癥，心臟驟停）。（4） 預(yù)期生存期＜1年。（5） 不能耐受抗血小板治療、肝素治療、X線照射。

1.2 試驗設(shè)計

2010年11月至2016年6月，哥本哈根9家醫(yī)院總共有2 147例患者符合入組條件并同意入組試驗。受試者按1：1比例被隨機分為早期侵入治療組（＜12小時，n=1 075）和延遲侵入治療組（48～72小時，n=1 072）。研究鼓勵完全血運重建，但不是強制的。如果冠狀動脈造影結(jié)果提示冠狀動脈病變不適合侵入治療，需評估冠狀動脈旁路移植術(shù)指征并在1～2周內(nèi)完成冠狀動脈旁路移植術(shù)。主要終點為復(fù)合終點（全因死亡，非致死心肌梗死，再發(fā)心肌缺血住院或者心力衰竭住院）。次要終點：（1）住院期間侵入性治療并發(fā)癥[侵入性治療相關(guān)死亡，出血（BARC定義）[9]，非致死性心肌梗死，卒中或再發(fā)心肌缺血]。（2）隨機后任何時間發(fā)生以下任何事件：死亡，非致死性心肌梗死，再發(fā)心肌缺血，再次血運重建或心力衰竭住院。

1.3 VERDICT研究的結(jié)果

兩組患者中位隨訪時間為4.3（四分位距：4.1～4.4）年。早期侵入治療組和延遲侵入治療組兩組患者間主要終點事件的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（27.5% vs 29.5%，HR=0.92，95%CI：0.78～1.08，P=0.290）。對GRACE風(fēng)險評分＞140分患者進行亞組分析，發(fā)現(xiàn)早期侵入治療組較延遲侵入治療組改善了主要終點結(jié)局（HR= 0.81，95%CI： 0.67～1.01，P=0.023）。兩組次要終點在患者住院期間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，在隨訪過程中發(fā)現(xiàn)早期侵入治療組較延遲侵入治療組明顯降低了非致死性心肌梗死發(fā)生率（8.4% vs 11.2%，HR=0.73，95%CI ：0.56～0.96，P=0.025）。

2 VERDICT研究的臨床意義

以往有關(guān)NSTE-ACS患者行侵入性治療時機的研究，往往受限于小樣本，僅為亞組分析、Meta分析及非嚴(yán)格隨機對照等。VERDICT研究早期侵入治療組中位治療時間為4.7小時，較TIMACS研究早期侵入治療組中位治療時間為14小時明顯提前，在中位隨訪時間為4.3年的長期隨訪中，未能證明更早期侵入治療能帶來長期的主要終點獲益，這與既往研究及現(xiàn)有指南推薦相一致，不過本研究也同樣證明了在GRACE評分＞140分的高危NSTE-ACS亞組患者中，早期侵入治療能帶來明顯的主要及次要終點獲益，同時證明了更早期侵入治療（＜12小時）在高危NSTE-ACS患者人群中的安全性。