慢性粒細(xì)胞白血病的發(fā)展階段和治療研究概述

王素玉 翟心慧

(河南師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 新鄉(xiāng) 453000)

慢性粒細(xì)胞白血病(chronic myeloid leukemia, CML)俗稱“慢粒”，可發(fā)生于各個(gè)年齡段的人群，發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而提高，女性的發(fā)病率低于男性[1]，患者數(shù)量占慢性白血病患者的90%以上，大約為各類白血病患者的20%，是嚴(yán)重影響人類健康的一種血液病。

1 粒細(xì)胞、白血病及慢性粒細(xì)胞白血病

1.1 粒細(xì)胞 鑒于細(xì)胞形態(tài)的不同，將白細(xì)胞分為有顆粒和無(wú)顆粒兩大類，其中含有顆粒的白細(xì)胞即粒細(xì)胞，主要包括嗜酸性、嗜堿性和嗜中性粒細(xì)胞三種，用瑞氏染料染色后即可區(qū)分三者。

1.2 白血病 因造血干細(xì)胞增殖、分化異常而導(dǎo)致機(jī)體造血功能受到抑制的惡性血液病稱為白血病。依據(jù)白血病的自然病程，可將白血病分為急性與慢性兩類。常見的急性白血病有急性髓系白血病和急性淋巴細(xì)胞白血病；慢性白血病常見類型為CML和慢性淋巴細(xì)胞白血病[2]。

1.3 慢性粒細(xì)胞白血病 CML患者的骨髓中聚集大量未成熟的粒細(xì)胞，嚴(yán)重影響機(jī)體的正常造血功能，最終出現(xiàn)貧血、發(fā)熱、骨痛及器官浸潤(rùn)等癥狀，嚴(yán)重威脅人類健康。

研究表明，導(dǎo)致CML的主要原因是融合基因bcr-abl的表達(dá)產(chǎn)物，該產(chǎn)物可以激活結(jié)構(gòu)性酪氨酸激酶(TK)，再通過(guò)TK的酸化作用進(jìn)一步激活細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖，減緩細(xì)胞的凋亡進(jìn)程[3]。

而融合基因bcr-abl是伴隨著費(fèi)城染色體(ph染色體)的形成而產(chǎn)生的。后者是由9號(hào)染色體含原癌基因abl的長(zhǎng)臂易位至22號(hào)染色體上所形成的新染色體，因在美國(guó)費(fèi)城首次發(fā)現(xiàn)而得名。因22號(hào)染色體攜帶原癌基因bcr，故在費(fèi)城染色體形成的同時(shí)，伴隨著融合基因bcr-abl的產(chǎn)生[4]。費(fèi)城染色體見于90%～95%的CML患者，可以說(shuō)是CML的一個(gè)特征性標(biāo)志[5]。

2 慢性粒細(xì)胞白血病的發(fā)展階段

與急性白血病不同，CML患者的病情早期變化較慢，依據(jù)其病變速度的不同，可分為慢性期、加速期和急變期三個(gè)發(fā)展階段。

2.1 慢性期 處于慢性期的CML患者血液中白細(xì)胞數(shù)量明顯增多，主要是嗜堿性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的增多；此時(shí)患者的骨髓增生以粒系細(xì)胞的增多為主；對(duì)患者進(jìn)行染色體檢查時(shí)，多數(shù)發(fā)現(xiàn)費(fèi)城染色體。CML的慢性期大約5年，在此期間患者會(huì)出現(xiàn)無(wú)力、低熱、體重減輕、多汗等癥狀[6]。

2.2 加速期 加速期的CML患者除外周血粒細(xì)胞增生外，其血小板會(huì)異常增多或減少，費(fèi)城染色體以外的其他染色體也出現(xiàn)異常，此階段的患者會(huì)出現(xiàn)貧血、發(fā)熱、骨痛、器官浸潤(rùn)導(dǎo)致的脾臟增大等癥狀[7]。CML加速期持續(xù)時(shí)間不固定，一般在數(shù)月到數(shù)年之間。

2.3 急變期 少數(shù)CML患者可跨過(guò)加速期，由慢性期直接進(jìn)入急變期[6]。急變期的CML患者骨髓及外周血中的粒系細(xì)胞嚴(yán)重增生，早幼粒細(xì)胞和骨髓中的原粒細(xì)胞超過(guò)50%，進(jìn)而引起多器官浸潤(rùn)，脾臟增大較嚴(yán)重[7]。

3 慢性粒細(xì)胞白血病的治療研究

CML患者的生活質(zhì)量大幅度降低，但隨著對(duì)CML發(fā)病機(jī)制的了解及醫(yī)療技術(shù)手段的進(jìn)步，治療方式也發(fā)生了變化，主要由傳統(tǒng)藥物治療轉(zhuǎn)向分子靶向治療、中藥提取物治療以及造血干細(xì)胞移植等。

3.1 傳統(tǒng)治療 對(duì)CML進(jìn)行治療的傳統(tǒng)藥物主要有白消安(又稱馬利蘭)、羥基脲和干擾素-α，在CML慢性期使用有明顯療效，但用藥后有一定副作用。白消安可以選擇性地抑制粒細(xì)胞的成熟，因而適用于CML慢性期的患者；羥基脲可以抑制DNA的合成，可以快速控制白細(xì)胞數(shù)量，不僅價(jià)格便宜，且副作用較白消安低；與白消安和羥基脲相比，用干擾素-α進(jìn)行治療患者的血液學(xué)緩解率較高，但使用時(shí)間越長(zhǎng)，其療效越差[8]。

3.2 分子靶向治療 隨著分子靶向治療研究的不斷深入，CML靶向治療的藥物不斷被研發(fā)，其成分主要是酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，因其顯著的療效列為CML治療的首選用藥[9]。格列衛(wèi)(伊馬替尼)是治療CML的第一代靶向藥物，可特異性降低TK的活性，從而抑制白血病細(xì)胞的異常增殖；第二代TKI是尼洛替尼，它的作用更為精準(zhǔn)且副作用較小，并能緩解大多數(shù)伊馬替尼的耐受性；達(dá)沙替尼是一種多靶點(diǎn)的TKI，可用于對(duì)伊馬替尼等一線藥物治療不敏感的各期CML患者[10]。

在TKI治療慢粒的過(guò)程中，患者需要長(zhǎng)期服藥，并且TKI所引起的不良反應(yīng)不可避免，長(zhǎng)期服用還有可能出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象。但隨著對(duì)CML了解的逐步深入，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)在治療過(guò)程中，將伊馬替尼與干擾素-α聯(lián)合用藥有顯著的治療成效，并且患者產(chǎn)生不良反應(yīng)的概率大大降低[11]。

3.3 中藥提取物治療 治療慢粒常見的中藥提取物有三氧化二砷(As2O3)、高三尖杉酯堿(HHT)、甲異靛和姜黃素等。其中As2O3和姜黃素可以下調(diào)融合基因bcr-abl的表達(dá)，從而減緩CML的惡化[12,13],但前者治療的副作用較小[14]；甲異靛則可下調(diào)蛋白STAT5的表達(dá)，從而促進(jìn)細(xì)胞的凋亡，是治療CML比較有效的植物藥[10]。

3.4 造血干細(xì)胞移植 藥物治療只能延緩CML的發(fā)病速度，延長(zhǎng)患者的生命，并不能達(dá)到完全治愈；但從目前的研究看來(lái)，造血干細(xì)胞移植是治愈CML患者的唯一可能的途徑。

CML在治療上已經(jīng)取得了很大的進(jìn)展，國(guó)家也將治療CML的部分藥物列入了醫(yī)保和新農(nóng)合的范疇，2018年抗癌藥醫(yī)保準(zhǔn)入專項(xiàng)談判藥品中包括治療CML的靶向藥物“尼洛替尼膠囊”，極大程度上減輕了患者及其家庭的經(jīng)濟(jì)壓力，但是在治療CML的過(guò)程中，不能忽視患者的承受能力和心理狀態(tài)，醫(yī)護(hù)人員、患者家屬和社會(huì)等都應(yīng)做好相應(yīng)工作，使患者感受到關(guān)愛，提高其繼續(xù)治療的積極性，盡最大努力提高患者的生活質(zhì)量。