多發(fā)性骨髓瘤患者PLR變化及其與臨床病理特征和預(yù)后的關(guān)系

谷文蓉，馮獻(xiàn)啟， 聶淑敏，黃俊霞，李曉娟，周靜靜，高燕，王偉，孟繁軍

(1 青島大學(xué)，山東青島266555；2 青島大學(xué)附屬醫(yī)院)

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是一種漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，是血液系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，多發(fā)于中老年人。隨著蛋白酶體抑制劑(如硼替佐米)、免疫調(diào)節(jié)劑(如沙利度胺、來那度胺)等新藥研發(fā)與臨床應(yīng)用以及造血干細(xì)胞移植開展，MM患者生存期明顯延長，但目前仍無法治愈。近年研究發(fā)現(xiàn)，炎癥和免疫反應(yīng)可誘發(fā)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[1]。血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)是反映機體炎癥和免疫反應(yīng)狀態(tài)的指標(biāo)，現(xiàn)已證實，其與卵巢癌、乳腺癌等惡性腫瘤患者預(yù)后有關(guān)[2，3]。但PLR與MM關(guān)系的研究鮮有報道。本研究觀察了MM患者PLR變化，并探討其與患者臨床病理特征和預(yù)后的關(guān)系?，F(xiàn)分析結(jié)果并報告如下。

1 臨床資料

選擇2009年1月～2017年1月在青島大學(xué)附屬醫(yī)院就診的MM患者180例(MM組)。所有患者符合《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南》(2015年修訂版)中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn):①骨髓單克隆漿細(xì)胞比例≥10%和(或)組織活檢證實有漿細(xì)胞瘤；②血清和(或)尿出現(xiàn)單克隆M蛋白；③存在高鈣血癥(校正血清鈣>2.75 mmol/L)、腎功能損害(肌酐清除率<40 mL/min或肌酐>177 μmol/L)、貧血(血紅蛋白低于正常下限20 g/L或<100 g/L)、溶骨性破壞等任何一項。排除合并感染、肝腎疾病、自身免疫性疾病、其他部位惡性腫瘤和嚴(yán)重營養(yǎng)不良者。其中，男106例、女74例，年齡35～88歲、中位年齡62歲；免疫分型:IgG型81例，IgA型41例，輕鏈型43例，未分泌型15例；國際分期系統(tǒng)(ISS)分期:Ⅰ期21例，Ⅱ期88例，Ⅲ期71例；治療方案:VAD方案(長春地辛+阿霉素+地塞米松)53例，VDT方案(硼替佐米+地塞米松+沙利度胺)47例，其他方案80例。同期選擇在青島大學(xué)附屬醫(yī)院體檢的健康者90例，男48例、女42例，年齡25～81歲、中位年齡52歲。兩組性別、年齡具有可比性。本研究經(jīng)青島大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有研究對象知情同意。

2 方法與結(jié)果

2.1 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS21.0統(tǒng)計軟件。計量資料以M(P25，P75)表示，結(jié)果比較采用Mann-Whitney檢驗。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。采用受試者工作特征(ROC)曲線評估PLR預(yù)測MM患者預(yù)后的價值。生存分析采用Kaplan Meier法，生存率比較采用Log Rank檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 兩組PLR比較 MM組入院次日、對照組體檢日采集清晨空腹肘靜脈血2～3 mL，采用XN-9000血液分析儀及其配套試劑計數(shù)血小板和淋巴細(xì)胞，計算PLR。結(jié)果顯示，MM組與對照組PLR分別為100.00(96.96，130.98)、110.57(59.37，158.57)，兩組比較P<0.05。

2.3 PLR與MM患者臨床病理特征的關(guān)系 繪制PLR預(yù)測MM的ROC曲線，結(jié)果顯示，PLR預(yù)測MM的ROC曲線下面積為0.579(95%CI:0.518～0.686，P<0.05)，其cut off值為117.92。以其cut off值為界值，將MM患者分為低PLR者(<117.92)108例、高PLR者(≥117.92)72例，分析PLR與MM患者臨床病理特征的關(guān)系。結(jié)果見表1。

表1 PLR與MM患者臨床病理特征的關(guān)系[例(%)]

2.4 PLR與MM患者預(yù)后的關(guān)系 180例患者中，采用VAD方案治療53例、VDT方案治療47例，其余80例因病情程度、經(jīng)濟(jì)條件、化療耐受性等接受含或不含VAD、VDT方案的2種及以上的治療方案，如PD、PCD、PAD方案等。隨訪截至2018年6月30日，低PLR者與高PLR者中位生存期分別為16(1～59)、24(1～66)個月，二者比較P<0.05。

3 討論

MM是一種中老年人常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，近年來其發(fā)病率逐年升高。MM起病徐緩，早期無明顯癥狀，容易被誤診[4]。隨著新藥不斷問世及檢測手段提高，MM診斷和治療得以不斷改進(jìn)和完善，但目前仍無法治愈。因此，探究影響MM預(yù)后的精準(zhǔn)指標(biāo)，可為其危險分層、預(yù)后評估及治療評價等提供更多醫(yī)學(xué)證據(jù)。

近年研究發(fā)現(xiàn)，骨髓微環(huán)境變化與MM的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，骨髓微環(huán)境可通過釋放各種細(xì)胞因子和生長因子(如IL-6、血管內(nèi)皮生長因子和胰島素樣生長因子1)，不僅能調(diào)節(jié)骨髓瘤細(xì)胞的生長、存活和遷移，還能參與疾病耐藥的產(chǎn)生[5，6]。骨髓微環(huán)境的兩大基本特點是炎癥與免疫[7]。PLR作為一個反映機體炎癥和免疫反應(yīng)狀態(tài)的指標(biāo)，已被證實與乳腺癌、卵巢癌、食管癌等惡性腫瘤患者預(yù)后有關(guān)[2，3，8，9]。血小板是止凝血的主要成分之一，可通過分泌血小板衍化生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子等參與機體炎癥反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[10]。血小板還可促進(jìn)腫瘤血管生成和細(xì)胞外基質(zhì)降解，并通過釋放黏附分子和生長因子，促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移等[11]。另外，機體與腫瘤細(xì)胞的相互作用可產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子可刺激骨髓中巨核細(xì)胞向血小板分化[12]。腫瘤細(xì)胞還可通過釋放血管內(nèi)皮生長因子和二磷酸腺苷等誘導(dǎo)巨核細(xì)胞分化和血小板聚集[13]。淋巴細(xì)胞是體內(nèi)重要的免疫細(xì)胞，其可通過特異性和非特異性免疫反應(yīng)，發(fā)揮抗腫瘤作用[14]。當(dāng)機體免疫功能異常、抗腫瘤能力下降時，會導(dǎo)致淋巴細(xì)胞數(shù)量相應(yīng)減少，這為腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)展提供了有利條件[15]。因此，PLR有可能與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。但目前關(guān)于PLR與MM關(guān)系的研究甚少且結(jié)論不一。

本研究結(jié)果顯示，MM組PLR明顯低于對照組，推測PLR有可能作為反映MM發(fā)生、發(fā)展的指標(biāo)之一。Shi等[16]研究發(fā)現(xiàn)，低PLR的MM患者較高PLR的MM患者ISS分期更晚、β2微球蛋白更高、血紅蛋白更低，進(jìn)一下分析高、低PLR的MM患者總生存期和無疾病進(jìn)展期發(fā)現(xiàn)，低PLR的MM患者預(yù)后更差。Wongrakpanich等[17]研究發(fā)現(xiàn)，高PLR的MM患者與低PLR的MM患者在白蛋白、ISS分期上存在明顯統(tǒng)計學(xué)差異，但二者中位生存期比較并無統(tǒng)計學(xué)差異。本研究通過繪制PLR預(yù)測MM的ROC曲線，以其cut off值為界值，將MM患者分為低PLR者、高PLR者，結(jié)果顯示，低PLR者與高PLR者僅血清白蛋白比較有統(tǒng)計學(xué)差異，與以往報道[17]基本一致。MM患者血清白蛋白水平與骨髓瘤細(xì)胞生長因子IL-6活性呈負(fù)相關(guān)關(guān)系[18]。IL-6可促進(jìn)骨髓瘤細(xì)胞生長，還可刺激破骨細(xì)胞產(chǎn)生溶骨性病變，導(dǎo)致骨質(zhì)損害[19]。但PLR與血清白蛋白的具體關(guān)系還有待進(jìn)一步研究。本研究通過生存分析發(fā)現(xiàn)，低PLR者較高PLR者中位生存期更短，表明PLR不僅可反映機體炎癥與免疫反應(yīng)狀態(tài)，還可反映MM患者腫瘤負(fù)荷情況。

綜上所述，MM患者PLR明顯降低，低PLR者預(yù)后更差。PLR具有獲取簡單、使用便捷、對患者傷害小等特點，可初步評估MM患者預(yù)后。