血管緊張素Ⅱ水平與肝硬化嚴重程度的相關(guān)性

康海巖， 郝若飛， 任賜菊

（1. 青海大學(xué)附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科， 青海 西寧 810001；2. 北京護國寺中醫(yī)醫(yī)院， 北京 100032；3. 青海大學(xué)附屬醫(yī)院疼痛科， 青海 西寧 810001）

在我國，病毒性肝炎是肝硬化的主要原因，肝硬化的發(fā)病率隨肥胖或酒精引起的脂肪性肝炎的增加而增加。全世界每年有數(shù)十萬人死于肝硬化。肝病和肝硬化已經(jīng)成為世界上20種主要的疾病死亡原因之一。循環(huán)腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，其最主要的作用是調(diào)節(jié)血管阻力，維持水和鹽的平衡，血管緊張素是最重要的作用肽之一。隨著肝硬化患者門靜脈阻力的增加，多種因素導(dǎo)致各種介質(zhì)被釋放，使內(nèi)臟和全身血管擴張。RAS系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)被激活成為一種補償機制。近年來，一些學(xué)者發(fā)現(xiàn)，許多器官如心臟、腎臟、肝臟和胰腺，都表達RAS，在器官內(nèi)發(fā)揮作用，具有自主調(diào)節(jié)性[1]。這些局部產(chǎn)生的血管緊張素的肽片段已被證明在細胞生長、增殖、凋亡及活性氧生成、炎癥和纖維增生等多種生物活動中發(fā)揮作用[2]。據(jù)有關(guān)文獻報道，血管緊張素Ⅱ在慢性肝病患者中升高，但具體機制尚不明確[1]。本研究分析血管緊張素Ⅱ水平與肝硬化嚴重程度的關(guān)系，為治療肝硬化提供實驗室依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2016年6月—2018年2月青海大學(xué)附屬醫(yī)院收治的122例肝硬化患者作為研究組。所有研究組患者均經(jīng)病史、臨床表現(xiàn)、實驗室生化檢測、肝B超、計算機斷層掃描診斷為肝硬化，診斷標準參見《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》[3]。有高血壓病史的患者和使用過血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑、受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑的患者被排除在外。此外，選取青海大學(xué)附屬醫(yī)院122名體檢健康者為對照組，其血壓、血脂、血糖、肝腎功能均正常。研究組男性72例、女性50例，年齡（69.2±10.1）歲。對照組男性70名、女性52名，年齡（69.3±10.2）歲。2個組年齡、性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)和B超、計算機斷層掃描等檢查結(jié)果，記錄研究組患者腹水的發(fā)生情況。

1.2 評價模型

記錄研究組患者主要的病史資料并進行終末期肝病模型（end-stage liver disease model，MELD）[4]和終末期肝病模型聯(lián)合血清鈉（endstage liver disease model combined with serum sodium，MELD-Na）評分[5]，以評價肝硬化患者疾病的嚴重程度。MELD評分計算公式為：MELD評分=9.6×ln（肌酐mg/dL）+3.8×ln（膽紅素mg/dL）+11.2×ln國際標準化比值（international normalized ratio，INR）+6.4×病因（膽汁淤積性肝硬化和酒精性肝硬化計為0，病毒等其他原因肝硬化計為1），根據(jù)MELD評分結(jié)果將研究組分為MELD評分＜9分、MELD評分10～19分和MELD評分≥20分3個亞組。MELD-Na評分的計算公式為：MELD-Na評分=MELD+1.59×（135-Na mmol /L）；并規(guī)定血鈉＞135 mmol/L時按135 mmol/L計算，血鈉＜120 mmol/L時按120 mmol/L計算。根據(jù)MELDNa評分結(jié)果將研究組分為MELD-Na評分＞23分組和MELD-Na評分≤23分組。INR、血清Na、膽紅素、肌酐水平的檢測均在青海大學(xué)附屬醫(yī)院臨床檢驗中心進行。INR采用光學(xué)比濁法測定，儀器為ACL TOP凝血分析儀（美國貝克曼庫爾特公司）。肌酐、膽紅素和血清Na+采用7600全自動生化分析儀（日本日立公司）進行檢測。

1.3 血管緊張素Ⅱ的檢測

抽取所有納入對象隨機肘靜脈血5 mL，注入含有乙二胺四乙酸抗凝劑的試管內(nèi)，靜置2 h之后，3 000×g離心5 min，取上清液（血漿）添加于Eppendorf管之中，置-80 ℃冰箱內(nèi)保存。然后，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測血管緊張素Ⅱ的含量。試劑盒購自美國BD公司，嚴格按照說明書要求進行操作。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 16.0軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料用x ±s表示，采用t檢驗對2個組滿足正態(tài)分布條件的數(shù)據(jù)進行分析。通過單因素方差分析對3個組滿足正態(tài)分布條件的數(shù)據(jù)進行比對分析，2個組之間的比較采用LSD法。采用χ2檢驗對計數(shù)資料進行比對分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究組與對照組血清血管緊張素Ⅱ水平比較

研究組血清血管緊張素Ⅱ水平顯著高于對照組（P＜0.001）。見表1。

表1 研究組與對照組血清血管緊張素Ⅱ水平比較

2.2 血清血管緊張素Ⅱ水平與MELD評分的關(guān)系

MELD＜9分組、MELD 10～19分組和MELD≥20分組血清血管緊張素Ⅱ水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），MELD≥20分組血清血管緊張素Ⅱ水平顯著高于MELD＜9分組和MELD 10～19分組（P＜0.05），見表2。相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，血清血管緊張素Ⅱ水平與MELD評分存在較好的正相關(guān)關(guān)系（r=0.563，P＜0.001）。

表2 血清血管緊張素Ⅱ水平與MELD評分的關(guān)系

2.3 血清血管緊張素Ⅱ水平與MELD-Na評分的關(guān)系

MELD-Na評分＞23分組的血清血管緊張素Ⅱ水平顯著高于MELD-Na評分≤23分組（P＜0.001），見表3。血清血管緊張素Ⅱ水平與MELD-Na評分存在較好的正相關(guān)關(guān)系（r=0.621，P＜0.001）。

表3 血清血管緊張素Ⅱ水平與MELD-Na評分的關(guān)系

2.4 血清血管緊張素Ⅱ水平與肝硬化腹水的關(guān)系

肝硬化合并腹水患者的血管緊張素Ⅱ水平顯著高于肝硬化未合并腹水的患者（P＜0.001）。見表4。

表4 血清血管緊張素Ⅱ水平與肝硬化腹水的關(guān)系

3 討論

在慢性肝硬化患者中，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)常出現(xiàn)異?；罨芫o張素Ⅱ在其中起關(guān)鍵作用。肝硬化患者血清血管緊張素Ⅱ水平升高，且與門脈壓力呈正相關(guān)，因此血管緊張素Ⅱ被認為是肝硬化和門脈高壓發(fā)生的重要遞質(zhì)[6]。此外，血管緊張素在肝硬化腹水和肝腎綜合征的發(fā)展中也起著關(guān)鍵作用[7]。由于肝硬化腹水和肝腎綜合征的產(chǎn)生過程各種血管舒縮因子都參與其中，無論有無腹水的肝硬化患者，血管緊張素由于參與了腎血流動力學(xué)的穩(wěn)定和維持機制，可能會通過加重水鈉潴留來加重病情。但血管緊張素Ⅱ在肝硬化病理生理學(xué)中的作用尚不完全清楚。

肝硬化具有并發(fā)癥多、預(yù)后差、臨床病死率高的特點，建立更全面的評分體系或選擇更敏感的臨床指標對確定患者病情的嚴重程度、選擇治療方案和預(yù)測患者生存尤為重要。MELD是評估肝硬化患者血清膽紅素、INR和血清肌酐指數(shù)的分級系統(tǒng)，指標易于獲取，簡單、客觀，重復(fù)性好，具有臨床應(yīng)用價值。多項研究結(jié)果表明，MELD評分及其改進版本或聯(lián)合其他指標可以幫助臨床醫(yī)生評估晚期肝病患者的情況，預(yù)測短期預(yù)后和各種并發(fā)癥的發(fā)生率，能幫助肝移植、肝癌手術(shù)的選擇和肝病患者上消化道出血的止血[8-9]。有研究結(jié)果表明，MELD評分與患者3個月死亡風(fēng)險相關(guān)，評分＜9分時，3個月死亡率為4%～11%；評分為10～19分時，3個月死亡率為27%～38%；評分為20～29分時，3個月死亡率為63%～76%；評分為30～39分時，3個月死亡率為75%～83%；評分＞40分時，3個月死亡率近乎100%[10]。因此，MELD評分是評估肝硬化嚴重程度的一個重要指標，可以通過MELD和MELD-Na評分來研究肝硬化患者病情的嚴重程度，并據(jù)此研究血管緊張素Ⅱ水平的變化是否與之有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者血清血管緊張素Ⅱ水平顯著高于體檢健康者（P＜0.001）；MELD≥20分組血清血管緊張素Ⅱ水平顯著高于MELD＜9分和MELD 10～19分組（P＜0.05），并且血管緊張素Ⅱ水平與MELD評分存在較好的正相關(guān)關(guān)系；MELD-Na評分＞23分組血清血管緊張素Ⅱ水平顯著高于MELD-Na評分≤23分組（P＜0.01），并且，血清血管緊張素Ⅱ水平與MELD-Na評分存在較好的正相關(guān)關(guān)系；進一步分析發(fā)現(xiàn)，肝硬化合并腹水的患者血管緊張素Ⅱ水平顯著高于未合并腹水的患者（P＜0.001）?？紤]到MELD 、MELD-Na都是與肝硬化嚴重程度密切相關(guān)的評分系統(tǒng)，而血管緊張素Ⅱ水平與之有較好的正相關(guān)關(guān)系，說明血清血管緊張素Ⅱ水平可以用于評估肝硬化的嚴重程度。通過對其機制的分析，我們發(fā)現(xiàn)這可能與門脈高壓和水鈉潴留有關(guān)。肝硬化患者的門脈高壓可引起多種危及生命的并發(fā)癥，如胃底靜脈曲張出血、腹水和肝腎綜合征。門脈高壓是肝內(nèi)血管阻力增加和內(nèi)臟血管床相應(yīng)舒張的結(jié)果。有研究結(jié)果表明，RAS參與了肝硬化患者血管阻力的增加[11]。此外，由于缺乏有效的循環(huán)血容量，導(dǎo)致抗利尿激素和醛固酮的分泌增加，促進了機體對水的再吸收，鈉、水潴留時可引起稀釋低鈉血癥，使MELD-Na評分顯著增加，并與血管緊張素Ⅱ具有良好的相關(guān)性。同時，過量的水和鈉潴留也會引起腹水。本研究中腹水患者血管緊張素Ⅱ水平高也說明了患者血管緊張素Ⅱ水平升高引起的水、鈉潴留與肝硬化的嚴重程度密切相關(guān)。

綜上所述，在肝硬化患者中，血管緊張素Ⅱ的水平顯著升高，隨著疾病的進展，可能參與了門脈高壓和水、鈉潴留的過程。因此，在治療中通過血管緊張素Ⅱ抑制劑的適當(dāng)使用可以改善病情。