卵圓孔未閉封堵術(shù)對伴卵圓孔未閉的偏頭痛患者的療效

付 強(qiáng),趙性泉,曹京波,王擁軍,王伊龍,劉改芬,白亞秋,王蓬蓮*

(1首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院心血管內(nèi)科,北京 030001;2首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心;3國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心;*通訊作者,E-mail:wangpengliantth@163.com)

頭痛是神經(jīng)內(nèi)科門診常見的疾病之一,一生中幾乎每個人至少有一次頭痛發(fā)作,全球約46%的成人有頭痛發(fā)作。偏頭痛是一種常見的神經(jīng)血管疾病,位居全球第六位致殘性疾病[1,2]。卵圓孔未閉是循環(huán)系統(tǒng)右向左分流的主要疾病,大約占所有循環(huán)系統(tǒng)右向左分流疾病的95%。既往的研究表明偏頭痛與卵圓孔未閉關(guān)系密切,偏頭痛患者并存卵圓孔未閉的幾率較高[3,4],卵圓孔未閉可能是導(dǎo)致偏頭痛的原因[5-8]。本文探討經(jīng)導(dǎo)管卵圓孔封堵術(shù)治療對偏頭痛的效果。

1 資料和方法

1.1 對象

來自2018-01～2018-04我院神經(jīng)內(nèi)科頭痛專病門診的240例偏頭痛伴卵圓孔未閉患者,所有患者符合2013年國際頭痛協(xié)會發(fā)表的國際頭痛疾病分類(International Classification of Headache Disorders,ICHD)-Ⅲβ中的偏頭痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9],包括無先兆偏頭痛和有先兆偏頭痛患者,排除其他原因?qū)е碌念^痛,例如顱內(nèi)占位性病變、顱內(nèi)動脈瘤、腦血管畸形、腦血管狹窄、先天性室間隔缺損、先天性室間隔缺損或房間隔瘤等。

1.2 研究方法

所有患者均進(jìn)行詳細(xì)的內(nèi)科和神經(jīng)系統(tǒng)查體,進(jìn)行頭MRI+MRA、TCD、頸部血管超聲、心電圖、經(jīng)胸超聲心動圖、TCD發(fā)泡實驗、心理檢測等。TCD發(fā)泡實驗提示重度右向左分流患者,加做經(jīng)食道超聲心動圖及右心造影。根據(jù)患者接受的治療方式不同,分為內(nèi)科治療組和經(jīng)導(dǎo)管卵圓孔未閉封堵術(shù)治療組。研究終點為患者內(nèi)科治療或經(jīng)導(dǎo)管卵圓孔未閉封堵術(shù)治療3月后頭痛的發(fā)作次數(shù)和時間的變化。根據(jù)原始資料的詳細(xì)記錄對兩組患者臨床特點以及疾病預(yù)后進(jìn)行比較。

1.3 頭痛頻率和頭痛時間

患者頭痛頻率按月頭痛發(fā)作次數(shù)計算,記錄患者近3月每月頭痛發(fā)作次數(shù),取平均值。如果頭痛是由于睡眠障礙或服用止痛藥頭痛緩解但24 h內(nèi)頭痛再次出現(xiàn),不算新的頭痛發(fā)作。頭痛時間為單次頭痛持續(xù)時間,以小時為單位,取平均值。

1.4 TCD發(fā)泡實驗重度右向左分流的標(biāo)準(zhǔn)

TCD發(fā)泡實驗中微栓子數(shù)量的統(tǒng)計以患者平靜狀態(tài)下和Valsalva動作狀態(tài)下,所獲得的微栓子信號最大數(shù)量為標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)Jauss和Serena的改良方法[10,11]:當(dāng)微栓子數(shù)量大于25個時,定義為重度右向左分流。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

計數(shù)資料采用χ2檢驗,計量資料采用t檢驗,數(shù)據(jù)處理采用SAS 9.4軟件包(SAS Institute Inc,Cary,NC),P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

收集2018-01～2018-04我院神經(jīng)內(nèi)科頭痛專病門診的偏頭痛患者240例,除外其他原因?qū)е碌念^痛患者。其中76例患者TCD發(fā)泡實驗提示右向左分流,男性31(41%)例,女45(59%)例,平均年齡(34.04±13.01)歲。49例患者的TCD發(fā)泡實驗提示重度右向左分流。根據(jù)經(jīng)食道超聲心動圖檢查結(jié)果,共入組42例偏頭痛伴卵圓孔未閉患者。其中內(nèi)科治療組16例,經(jīng)導(dǎo)管卵圓孔未閉封堵術(shù)治療組26例。兩組間的基線特征見表1。由表1可見內(nèi)科治療組與經(jīng)導(dǎo)管卵圓孔未閉封堵術(shù)治療組兩組間的年齡、性別、有無先兆發(fā)作、頭痛頻率和頭痛時間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 伴卵圓孔未閉的偏頭痛患者的基線資料Table 1 General data of migraine patients with patent foramen ovale

2.2 內(nèi)科治療和經(jīng)導(dǎo)管卵圓孔封堵術(shù)治療的療效比較

內(nèi)科治療和經(jīng)導(dǎo)管卵圓孔未閉封堵術(shù)治療均可縮短頭痛持續(xù)時間(P<0.05);經(jīng)導(dǎo)管卵圓孔未閉封堵術(shù)還可減少微栓子的數(shù)量(P<0.05),并減少先兆發(fā)作次數(shù)(P<0.05);與內(nèi)科治療相比較,經(jīng)導(dǎo)管卵圓孔未閉封堵術(shù)治療明顯減少有先兆發(fā)作的偏頭痛(見表2)。

3 討論

本研究結(jié)果顯示,女性更易罹患偏頭痛,先兆偏頭痛患者伴卵圓孔未閉的比例較高,臨床上對合并重度的右向左分流的卵圓孔未閉的偏頭痛患者進(jìn)行經(jīng)導(dǎo)管卵圓孔未閉封堵術(shù)治療,可以減少偏頭痛發(fā)作次數(shù)甚至阻止偏頭痛發(fā)作,特別是有先兆的偏頭痛。

表2 治療前后頭痛頻率和頭痛時間的變化Table 2 The frequency and duration of migraine before and after treatment

偏頭痛是神經(jīng)內(nèi)科門診常見的慢性反復(fù)發(fā)作的血管神經(jīng)性疾病。2015年全球疾病負(fù)擔(dān)調(diào)查研究結(jié)果顯示偏頭痛為人類第3位常見疾病[1]。各年齡段均可發(fā)病,女性患者是男性患者的2-3倍[12,13],40歲左右發(fā)病率相對高[12,14],我國偏頭痛患病率為9.3%[15],約1/3的患者在頭痛發(fā)作前可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)先兆癥狀,其中大概98%的先兆癥狀為視覺癥狀[16]。

偏頭痛的發(fā)病機(jī)制尚不明確,目前有許多學(xué)說來闡述偏頭痛的發(fā)病機(jī)制[17-20],經(jīng)典的假說主要包括:與先兆有關(guān)的皮層擴(kuò)散抑制假說、血管源性假說、5-羥色胺假說、與頭痛有關(guān)的三叉神經(jīng)血管假說、神經(jīng)免疫學(xué)說以及遺傳假說等。另外,Del Sette等[5]在1998年提出右向左分流疾病與偏頭痛相關(guān)。從此,很多研究者從不同角度對此假說進(jìn)行了論證,但兩者是否相關(guān)的爭議仍然很大[5-8,21-23]。直至2001年,Wilmshurst等[6]在通過經(jīng)食道超聲心動圖檢查,了解減壓病的潛水員是否患有卵圓孔未閉時,發(fā)現(xiàn)重度右向左分流的患者與先兆偏頭痛相關(guān)聯(lián)。此后,很多學(xué)者先后證實中到重度分流的卵圓孔未閉與先兆偏頭痛密切相關(guān)[7,8]。

眾所周知,卵圓孔是左右心房的先天通道,一般在出生后很快即閉合,但大概有30%的患者終身可能卵圓孔未閉。卵圓孔未閉的潛在危險就是體循環(huán)和肺循環(huán)的直接相連通,即肺循環(huán)的物質(zhì)不經(jīng)過肺,就直接進(jìn)入體循環(huán)。這種物質(zhì)可以是栓子,也可以是其他正常循環(huán)情況被肺部吸收過濾的物質(zhì),例如5-HT等。多項研究結(jié)果證實有先兆偏頭痛的患者,其卵圓孔未閉的發(fā)現(xiàn)率高[3,4]。來自反常血流的微栓子或5-HT,由肺循環(huán)直接進(jìn)入體循環(huán),使得腦血液循環(huán)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)直接暴露于微栓子或5-HT,可能通過經(jīng)典的偏頭痛假說發(fā)揮作用[17-20],導(dǎo)致偏頭痛發(fā)作。異常的右向左分流也可能導(dǎo)致短暫性的腦動脈局部區(qū)域低灌注,特別是枕葉皮層低灌注更常見,這也從另一方面說明了卵圓孔未閉的患者更易出現(xiàn)視覺先兆的偏頭痛發(fā)作的原因[16],間接說明卵圓孔未閉與偏頭痛的發(fā)生相關(guān)。

本研究結(jié)果提示,合并重度的右向左分流的卵圓孔未閉的偏頭痛患者可以從經(jīng)導(dǎo)管卵圓孔未閉封堵術(shù)治療中獲益。經(jīng)導(dǎo)管卵圓孔未閉封堵術(shù)治療卵圓孔未閉的技術(shù)已日漸臻熟。目前為止,已有多項研究結(jié)果及Meta分析證實經(jīng)導(dǎo)管卵圓孔封堵術(shù)治療可以減少偏頭痛患者的發(fā)作頻率[24-27]。然而,也有研究認(rèn)為卵圓孔未閉封堵術(shù)并不會使得偏頭痛患者獲益。其中最有代表性的研究是2008年一項隨機(jī)雙盲假手術(shù)對照研究—MIST(migraine intervention with STARFlex technology,MIST)研究[21],將中到重度分流的卵圓孔未閉的偏頭痛患者隨機(jī)分為卵圓孔未閉封堵手術(shù)治療組和假手術(shù)組,研究結(jié)果顯示兩組間比較差異不明顯。雖然這項研究結(jié)果因為研究方法的選擇和手術(shù)器械的使用問題被許多學(xué)者詬病,但是至少讓我們了解到部分合并卵圓孔未閉的患者可以從卵圓孔未閉封堵術(shù)中獲益,而部分患者并無獲益。另外,2016年公布的一項隨機(jī)對照研究—PRIMA試驗的最終結(jié)果:與內(nèi)科治療相比較,卵圓孔未閉封堵術(shù)并沒有降低了這個隊列中先兆偏頭痛的發(fā)生率[22]。2017年發(fā)布的另一項隨機(jī)對照研究—PREMIUM實驗的主要終點結(jié)果,卵圓孔未閉封堵術(shù)并沒有達(dá)到減少頭痛發(fā)作頻率;但次要終點結(jié)果則為陽性結(jié)果,卵圓孔未閉封堵術(shù)減少了頭痛持續(xù)的時間[23]。這種獲益的差別提示我們,如何選擇合適的合并卵圓孔未閉的偏頭痛患者和封堵器械,才能使得患者從中獲益,有待進(jìn)一步研究來確定有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

總之,本研究結(jié)果提示,合并重度右向左分流的卵圓孔未閉的偏頭痛患者可以從經(jīng)導(dǎo)管卵圓孔未閉封堵術(shù)治療卵圓孔未閉中獲益,尤其是有先兆的偏頭痛患者獲益更多。本研究為非隨機(jī)對照,只是根據(jù)患者意愿分為內(nèi)科治療組和卵圓孔未閉封堵術(shù),但是兩組間年齡、性別、頭痛頻率、頭痛時間匹配良好。結(jié)合既往的研究結(jié)果獲益的差別提示我們,如何選擇合適的合并卵圓孔未閉的偏頭痛患者和封堵器械,才能使得患者從中獲益,有待進(jìn)一步研究來確定有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。