冠脈支架植入術(shù)后炎癥反應(yīng)對再狹窄影響的研究進展

林欣 楊濱 王曄玲

(吉林大學第一醫(yī)院，吉林 長春 130021)

《中國心血管病報告2017》中指出我國現(xiàn)今冠心病的患病人數(shù)為1100萬，死亡率逐年上升，發(fā)病趨于年輕化。經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(PCI)是目前治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的最佳方案〔1〕。從30年前法國進行了世界上第一例人體冠脈支架植入術(shù)至今，支架內(nèi)再狹窄(ISR)仍然是PCI術(shù)后長期生存中亟需解決的問題〔2〕,盡管技術(shù)水平逐年發(fā)展，發(fā)生率仍有10%。其中，術(shù)后持續(xù)存在的炎癥反應(yīng)成為冠脈支架術(shù)后再狹窄的重要原因之一。本文闡述炎癥反應(yīng)在冠脈支架再狹窄中的研究進展，相信不久的將來人們通過進一步抑制炎癥作用為高危冠脈支架植入術(shù)后的患者帶來福音。

1 病理生理機制

PCI術(shù)后局部血管經(jīng)由復(fù)雜又漫長的病理生理變化，包含血管內(nèi)皮損傷、炎癥反應(yīng)及血栓形成等，三者相互促進逐步縮合支架內(nèi)管腔形成ISR，其中炎癥反應(yīng)貫穿全部過程。有研究者〔3〕在冠脈支架植入后的10～15 min于內(nèi)皮損傷處發(fā)現(xiàn)大量白細胞迅速聚集及釋放，白細胞表面的黏附因子激活血小板及集合巨噬細胞，局部內(nèi)皮損傷處的細胞分泌腫瘤壞死因子(TNF)、白細胞介素(IL-1、IL-6、IL-8，尤其是IL-6為炎性細胞早期釋放因子)等表達在血小板及中性粒細胞的黏附受體，繼而促進中性粒細胞激活、細胞黏附分子表達、增強信號以促進整聯(lián)蛋白及趨化因子合成。最終刺激平滑肌細胞的增殖及遷移，轉(zhuǎn)向新生內(nèi)膜，同時促進細胞外基質(zhì)沉積，共同作用形成組織重構(gòu)，導(dǎo)致再狹窄發(fā)生。其反應(yīng)部位、大小及持續(xù)時間因個體差異稍有不同，劇烈的炎癥反應(yīng)可加重內(nèi)膜及平滑肌細胞的增生。除外上述炎癥反應(yīng)途徑，也有研究報道支架植入術(shù)后的中性粒細胞激活可以通過氧化爆發(fā)產(chǎn)生氧自由基損傷血管內(nèi)皮，導(dǎo)致內(nèi)膜增生，可能是狹窄的另一個重要機制〔4〕。再次，冠脈狹窄的主要成分為新生內(nèi)膜的異常增生，血管內(nèi)皮損傷后，逐年增加的內(nèi)皮、內(nèi)膜中炎癥-纖維增生性反應(yīng)可促進冠脈粥樣硬化致內(nèi)膜增生。McCutcheon等〔5〕清晰記錄了一位52歲老年男性在植入藥物洗脫支架(DES)后5個月，在支架近端水平邊緣出現(xiàn)不均勻的新生內(nèi)膜及血管反應(yīng)，血管內(nèi)膜異常侵襲性增生導(dǎo)致冠脈狹窄。支架術(shù)后纖容系統(tǒng)及血小板激活后大量血管活性物質(zhì)釋放，產(chǎn)生纖維化反應(yīng)，聚集成白色血栓導(dǎo)致支架再狹窄。

2 炎癥反應(yīng)測定

隨著炎癥作用在支架再狹窄中的作用逐漸明朗，多位學者致力于研究炎癥反應(yīng)在支架術(shù)后的推進作用，目前能夠采取某些指標來映射體內(nèi)炎癥反應(yīng)強度，預(yù)測冠脈支架再狹窄的發(fā)生。Sardella 等〔6〕選取行PCI并植入金屬裸支架(BMS)或藥物支架的患者，術(shù)后僅20 min于血漿中發(fā)現(xiàn)IL-1、IL-6等炎性釋放因子，參與術(shù)后炎癥反應(yīng)。Shen等〔7〕研究術(shù)后約1年時C1q/tnf相關(guān)蛋白(CTRP)5的血清水平，CTRP5通過激活多種途徑促進血管平滑肌細胞的增殖、炎性變化及遷移，指出PCI術(shù)后血清CTRP5水平升高與植入藥物洗脫支架有關(guān)。其他多種因子例如中性粒細胞趨化因子(MCP)-1、 C-X-C趨化因子、基質(zhì)金屬蛋白酶-1等也參與再狹窄過程。C反應(yīng)蛋白(CRP)是IL-6在體內(nèi)發(fā)生炎癥反應(yīng)或組織損傷后介導(dǎo)肝臟生成的炎性蛋白物質(zhì)，可促進巨噬細胞和單核細胞表達，參與炎癥反應(yīng)及新生內(nèi)膜增殖，因此可作為冠脈支架再狹窄的炎性預(yù)測指標之一。Dibra等〔8〕通過干預(yù)CRP的變化來探究與冠脈支架再狹窄的關(guān)系，得出CRP相關(guān)性。有學者〔9〕研究106例急性心肌梗死(AMI)患者的術(shù)前、術(shù)后48 h及6個月后的IL-18，IL-10，CRP及TNF-α，發(fā)現(xiàn)這些炎性因子在支架狹窄患者中增高，隨時間推移逐漸增多。單核細胞計數(shù)/高密度脂蛋白比值(MHR)用于預(yù)測慢性腎臟疾病心血管不良事件發(fā)生的危險因子，后發(fā)現(xiàn)它可促進冠脈粥樣硬化，是院內(nèi)及長期死亡和主要不良心血管事件(MACE)的獨立因素。Cetin等〔10〕指出MHR可能是ST段抬高型心肌梗死患者支架術(shù)后血栓形成的獨立危險因素，能夠以此行相關(guān)干預(yù)及研究個體化的靶向治療方案。Tok等〔11〕研究MHR在冠脈植入裸金屬支架后對于再狹窄的預(yù)測作用，選入831例因穩(wěn)定或不穩(wěn)定性心絞痛成功植入支架的患者，根據(jù)MHR大小將患者均分為3組，對比發(fā)現(xiàn)MHR大于14時，能夠成為預(yù)測冠脈支架再狹窄的獨立危險因素，敏感度為71%，準確率為69%。Yilmaz等〔12〕研究也支持該項結(jié)論。該指標的提出可能因為在某些研究中，單核細胞、中性粒細胞、白細胞等炎性細胞已經(jīng)被證實對于狹窄的重要作用，而高密度脂蛋白因保護內(nèi)皮細胞、抑制巨噬細胞遷移、單核細胞的黏附、拮抗低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)氧化及促進組織中膽固醇流出，與冠脈支架狹窄呈負相關(guān)。考慮為正負相關(guān)因素的比值可能相比于單個炎性因子的預(yù)測結(jié)果更準確，干擾更少。降鈣素原(PCT):Ornek等〔13〕研究支架術(shù)后復(fù)查冠脈造影狹窄與非狹窄各120例行金屬裸支架植入的患者，探究術(shù)前PCT對于再狹窄影響，得出PCT、CRP、支架長度及寬度是ISR的獨立預(yù)測因子。血清尿酸(SUA)：Turak等〔14〕分析708例老年患者術(shù)前SUA水平，提出SUA>5.5 mg/dl時可以預(yù)測ISR，靈敏度75%，特異性71%。Balli等〔15〕也提出中性粒細胞/淋巴細胞(N/L)水平是預(yù)測冠脈支架術(shù)后患者再狹窄發(fā)生的一個相關(guān)指標，Turak等〔16〕的研究同樣證實相同結(jié)論。其余血液炎性參數(shù)指標如紅細胞分布寬度(RDW)，平均血小板體積(MPV)也可預(yù)測支架再狹窄〔17,18〕。房顫非瓣膜病房顫腦卒中風險評分(CHA2DS2-VASC)：Yilmaz等〔19〕評估CHA2DS2-VASC預(yù)測非房顫患者(BMS)植入后ISR，分析700例術(shù)后5年的冠脈狹窄情況，發(fā)現(xiàn)再狹窄患者更常見于患有糖尿病，高脂血癥，腦血管事件史，心臟衰竭和吸煙人群中，且VASC評分和CRP水平有關(guān)。多元Logistic回歸分析，糖尿病，高脂血癥，吸煙，支架長度和CHA2DS2-VASC是ISR的獨立預(yù)測因子。但Tanindi等〔20〕提出相悖結(jié)論——指出術(shù)前血液參數(shù)指標不能預(yù)測DES植入后狹窄，包括N/L、單核細胞、嗜酸性粒細胞、RDW、MPV、SUA及總膽紅素水平。筆者考慮，DES植入后因其涂層藥物的抗炎作用能夠延長術(shù)后再狹窄病變時間，目前相比各項研究均無遠期臨觀，此外，人群研究不同也會導(dǎo)致結(jié)論相悖，AMI相比于穩(wěn)定及不穩(wěn)定心絞痛有更加嚴重的炎癥反應(yīng)，Tanindi等〔20〕所做的研究為穩(wěn)定的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病人群。

3 抗炎治療

3.1藥物治療 冠脈支架植入術(shù)后常規(guī)用藥為阿司匹林聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷(波立維)。阿司匹林具備抗炎、解熱鎮(zhèn)痛作用。氯吡格雷拮抗P-選擇素、二磷酸腺苷及CD40配體的表達，阻止炎癥反應(yīng)〔21,22〕。其也可降低PCI術(shù)后CRP水平〔23〕。二者聯(lián)合應(yīng)用相比于單用阿司匹林更能降低血清炎癥因子水平〔24〕。Lee等〔25〕探討三聯(lián)抗血小板藥物(阿司匹林、波立維、西洛他唑)及雙抗藥物(阿司匹林、波立維)預(yù)防狹窄效果，支架直徑大于40 mm時，雙抗與三抗患者的狹窄比例均明顯降低，兩者無明顯差異。管腔直徑≤20 mm時，三抗的狹窄率小于所有雙抗情況，其作者建議臨床上可積極應(yīng)用三聯(lián)抗血小板聚集治療，考慮到藥物出血風險，目前臨床常用的為“雙抗”治療，2017年歐洲冠心病雙聯(lián)抗血小板治療指南中明確提出用藥的時機及時長，為臨床支架術(shù)后用藥指導(dǎo)提供理論依據(jù)。他汀類藥物：他汀類藥物通過降低超敏CRP(hs-CRP)水平發(fā)揮其抗炎作用〔26〕。高劑量的阿托伐他汀(80 mg/d)更加顯著降低hs-CRP濃度，與LDL-C、高密度脂蛋白和總膽固醇數(shù)量無關(guān)〔27〕。但并不是所有研究都證明和他汀類有關(guān)，考慮可能是人群研究差異的變化。他汀類對于冠脈疾病的益處包括抑制血管平滑肌形成、改善內(nèi)皮功能、抗炎抗氧化等作用，其降低支架再狹窄率的作用，還需大量臨床追蹤觀察證明。塞來昔布屬于COX-2選擇性抑制劑，具有炎癥、抗增殖作用。有學者提出單支單處冠脈支架術(shù)后應(yīng)用塞來昔布復(fù)查hs-CRP降低。Kang等〔28〕在DES植入后塞來昔布用量200 mg，2次/d口服，連續(xù)服用3個月，對于管腔晚期縮窄的減少起到一定作用，但該藥物因增加心血管不良事件——尤其是血栓發(fā)生(即使在“雙抗”患者中，也會增加血栓風險)，使醫(yī)生在推廣該藥物的路途中望而卻步?；诂F(xiàn)今各項研究，不推薦常規(guī)使用塞來昔布作為支架術(shù)后常規(guī)抗再狹窄及減少不良事件用藥〔28〕。糖皮質(zhì)激素可抑制中性粒細胞、血小板及內(nèi)皮細胞等炎癥反應(yīng)，對于支架術(shù)后炎癥反應(yīng)強烈的患者，應(yīng)用小劑量激素可降低再狹窄發(fā)生率。Versaci等〔29〕提出，成功植入支架后，持續(xù)口服潑尼松45 d，其炎癥跡象的變化可顯著降低再狹窄發(fā)生率，口服糖皮質(zhì)激素對減少再狹窄有益。

3.2支架種類 DES相比BMS而言，支架涂層上藥物具有抗炎、抗增殖、延遲內(nèi)皮化、抗血小板時間延長從而預(yù)防狹窄。McKavanagh等〔30〕探討支架的發(fā)展歷程，可以看到從裸支架到藥物洗脫支架，因DES可降低局部炎癥反應(yīng)，延緩內(nèi)皮增生速度及血栓形成，再狹窄發(fā)生率逐漸減少，廣泛應(yīng)用于臨床。

3.3其他 Munk 等〔31〕將高強度的間隔訓練作為改善內(nèi)皮血管功能、減少炎癥反應(yīng)程度的方法來減少支架段損失，延緩再狹窄。