精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代三陰性乳腺癌治療的研究進(jìn)展

曹曉珊 ，叢斌斌

山東省腫瘤防治研究院（山東省腫瘤醫(yī)院），山東第一醫(yī)科大學(xué)（山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院），乳腺病中心，山東 濟(jì)南，250117

三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）是指雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）和人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）表達(dá)均為陰性的乳腺癌，占所有乳腺癌病理類型的10%～20%［1-3］，以浸潤性導(dǎo)管癌為主，其次為化生性癌［4］。TNBC多發(fā)生于絕經(jīng)前的年輕女性，惡性程度高、預(yù)后較差。30%～40%的TNBC可發(fā)展為轉(zhuǎn)移性乳腺癌，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移多見，尤其是肺和腦的轉(zhuǎn)移［1，3］。TNBC確診后5年內(nèi)復(fù)發(fā)率高于其他亞型，但5年后迅速下降，8年后復(fù)發(fā)率甚至低于其他乳腺癌亞型［1，5］。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代基因檢測技術(shù)的革新，Lehmann等［3］發(fā)現(xiàn)TNBC在基因表達(dá)譜層面上是一組具有高度異質(zhì)性的混合型乳腺癌，按照其表達(dá)譜差異可分為7個(gè)亞型，而Jiang等［6］基于465例中國TNBC標(biāo)本研究，將TNBC分為4個(gè)亞型。針對(duì)TNBC不同亞型的生物標(biāo)志物可給予更精準(zhǔn)的治療，如果能夠通過精準(zhǔn)治療降低TNBC確診后5年的復(fù)發(fā)率，那么將有望改善TNBC的臨床結(jié)局。本文現(xiàn)就精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代TNBC治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 TNBC靶向治療

基因檢測技術(shù)的革新以及新型靶向藥物的研發(fā)給TNBC的治療帶來新的希望，根據(jù)生物標(biāo)志物篩選TNBC靶向治療的優(yōu)勢人群成為目前研究熱點(diǎn)。

1.1 PARP抑制劑

多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶［poly（adenosine diphosphate-ribose）polymerase，PARP］是DNA單鏈斷裂修復(fù)的關(guān)鍵酶，通過堿基切除修復(fù)DNA損傷。PARP抑制劑通過“合成致死”作用可阻止BRCA1/2基因突變的癌細(xì)胞的自身修復(fù)，并使PARP捕獲在DNA上引起復(fù)制叉暫停復(fù)制，加速雙鏈斷裂，導(dǎo)致細(xì)胞死亡［7-8］。有研究顯示，將PARP捕獲到DNA上較單純的酶抑制能更有效地誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡［9-10］。

Olaparib是首個(gè)通過美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)用于治療HER2陰性BRCA基因突變轉(zhuǎn)移性乳腺癌的PARP抑制劑，該藥的審批主要基于OlympiAD Ⅲ期臨床研究［8］，該研究納入302例HER2陰性伴胚系BRCA突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，以2∶1的比率隨機(jī)分為olaparib單藥組與臨床醫(yī)師選擇的標(biāo)準(zhǔn)化療（卡培他濱、長春瑞濱或艾立布林）組，結(jié)果示同化療組對(duì)比，olaparib組無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）顯著延長，分別為7.0和4.2個(gè)月（HR=0.58，95% CI：0.43～0.80；P＜0.001），客觀緩解率（objective response rate，ORR）得到提高（59.9%vs28.8%），疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低42%。TNBC亞組（HR=0.43，95% CI：0.29～0.63）較激素受體陽性亞組（HR=0.82，95% CI：0.55～1.26）獲益更多。Olaparib組主要不良事件為惡心（58%）和貧血（40%），患者耐受性良好。

Veliparib是另一種PARP抑制劑，基礎(chǔ)研究顯示其能增強(qiáng)卡鉑的療效［11］。I-SPY 2 Ⅱ期臨床試驗(yàn)［12］顯示，TNBC能從veliparib聯(lián)合卡鉑新輔助治療中獲益［病理完全緩解率（pathological complete response，pCR）較對(duì)照組提高25%］，但由于試驗(yàn)設(shè)計(jì)的局限性，無法推測其獲益來源于veliparib、卡鉑還是兩者協(xié)同作用。BrightTNess Ⅲ期臨床研究［13］則解決了I-SPY 2獲益來源的問題，該研究顯示紫杉醇+卡鉑+veliparib組pCR明顯高于紫杉醇單藥組（53%vs31%，P＜0.0001），但較紫杉醇聯(lián)合卡鉑組（58%）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.36），說明pCR的提高獲益于卡鉑而非veliparib。

Talazoparib是新一代的PARP抑制劑，有較強(qiáng)的催化阻滯活性，比目前正在研究的其他PARP抑制劑的PARP捕獲潛力強(qiáng)100倍［9，14］。關(guān)于talazoparib的Ⅲ期臨床研究EMBRACA［14］共納入431例HER2陰性伴胚系BRCA突變晚期乳腺癌患者（190例為TNBC），結(jié)果顯示，talazoparib組較化療組（卡培他濱、艾立布林、吉西他濱或長春瑞濱）PFS延長3個(gè)月（HR=0.54，95% CI：0.41～0.71；P＜0.000 1），ORR提高35.4%（62.6%vs27.2%），此外對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者，talazoparib組的PFS也優(yōu)于化療組（HR=0.32，95% CI：0.15～0.68），提示talazoparib可透過血腦屏障。目前FDA已對(duì)該藥進(jìn)行了優(yōu)先審查。

在轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（metastatic triplenegative breast cancer，mTNBC）中olaparib和talazoparib在PFS方面均優(yōu)于化療，雖然總生存期（overall survival，OS）未顯示出獲益，可能與化療組患者進(jìn)展后應(yīng)用鉑類藥物或PARP抑制劑有關(guān)。PARP抑制劑的應(yīng)用正在逐步發(fā)展，包括在（新）輔助治療方面的研究，以及與化療、靶向治療、放射治療或免疫治療相聯(lián)合的研究。探索特異性生物標(biāo)志物來篩選PARP抑制劑的獲益人群也是至關(guān)重要的，在此基礎(chǔ)上PARP抑制劑能夠?yàn)楦嗟腡NBC患者帶來生存獲益。

1.2 AKT抑制劑

磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（PKB，也稱絲/蘇氨酸蛋白激酶，AKT）/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號(hào)通路是乳腺癌常見的活化通路之一，對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展至關(guān)重要，AKT是此信號(hào)通路的中心節(jié)點(diǎn)。在TNBC中約1/2表現(xiàn)為抑癌蛋白PTEN表達(dá)缺失，這可能與PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路激活有關(guān)［15-16］。

Ipatasertib是一種高度選擇性口服ATP競爭性小分子AKT抑制劑。LOTUSⅡ期臨床試驗(yàn)［16］旨在研究ipatasertib聯(lián)合紫杉醇對(duì)比安慰劑聯(lián)合紫杉醇一線治療TNBC的療效與安全性，該研究共納入124例TNBC患者，結(jié)果顯示，ipatasertib組中位PFS顯著優(yōu)于安慰劑組，分別為6.2和4.9個(gè)月（HR=0.60，95% CI：0.37～0.98；P=0.037）。在預(yù)設(shè)的PTEN基因突變亞組中ipatasertib療效更為顯著，中位PFS分別為9.0和4.9個(gè)月（HR=0.44，95% CI：0.20～0.99；P=0.041）。安全性方面，ipatasertib組常見不良事件為腹瀉，3級(jí)及以上不良事件的發(fā)生率ipatasertib組為54%，安慰劑組為42%。2018年美國臨床腫瘤協(xié)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）會(huì)議［17］上報(bào)道的第2次中期分析結(jié)果顯示，ipatasertib組與對(duì)照組相比，中位OS延長了4.7個(gè)月（23.1個(gè)月vs18.4個(gè)月；HR=0.62，95% CI：0.37～1.05），ipatasertib有使OS獲益的趨勢。LOTUS試驗(yàn)為首個(gè)支持TNBC AKT靶向治療的研究，期待Ⅲ期IPATunity130研究提供更有力的數(shù)據(jù)。

2018年ASCO會(huì)議上報(bào)道了另一種AKT抑制劑AZD5363聯(lián)合紫杉醇一線治療mTNBC療效和安全性的Ⅱ期臨床研究（PAKT研究）［18］，同樣證實(shí)了針對(duì)AKT靶向治療的療效，該研究共納入140例患者，中位隨訪18.2個(gè)月，結(jié)果顯示，AZD5363聯(lián)合紫杉醇較紫杉醇單藥顯著延長PFS（5.9個(gè)月vs4.2個(gè)月；HR=0.64，95% CI：0.40～1.01；單側(cè)檢驗(yàn)P=0.02；雙側(cè)檢驗(yàn)P=0.04）和OS（19.1個(gè)月vs12.6個(gè)月；HR=0.64，95%CI：0.40～1.01；單側(cè)檢驗(yàn)P=0.02；雙側(cè)檢驗(yàn)P=0.04），PTEN信號(hào)通路突變亞組AZD5363獲益更明顯，中位PFS分別為9.3和3.7個(gè)月（HR=0.3，95% CI：0.11～0.79；雙側(cè)檢驗(yàn)P=0.01）。

針對(duì)PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路的還有PI3K抑制劑、mTOR抑制劑以及PI3K/mTOR雙重抑制劑［6，19］，這些抑制劑能夠阻斷該通路的激活，增加TNBC細(xì)胞的凋亡，提高TNBC療效并改善預(yù)后。AKT作為PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路的關(guān)鍵靶點(diǎn)，針對(duì)該靶點(diǎn)的小分子抑制劑將為控制TNBC發(fā)揮重要作用。

1.3 AR抑制劑

雄激素受體（androgen receptor，AR）可表達(dá)于乳腺癌的任何亞型，在TNBC中AR陽性率介于10%～50%［20-21］，且中國TNBC患者中存在較高比例的AR亞型［6］。雄激素信號(hào)通路在乳腺癌的發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用，AR是TNBC潛在的治療靶點(diǎn)［3，22-23］。

比卡魯胺為非甾體抗AR抑制劑，最初被FDA批準(zhǔn)用于晚期前列腺癌，其對(duì)AR陽性晚期乳腺癌也有一定的治療作用［22，24］。TBCRC011Ⅱ期臨床研究［25］共納入51例AR陽性、ER/PR陰性的晚期乳腺癌患者（44例為TNBC），主要研究終點(diǎn)是口服比卡魯胺＞6個(gè)月的臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR），結(jié)果顯示，比卡魯胺治療后6個(gè)月的CBR為19%（95% CI：7%～39%），中位PFS為12周（95% CI：11～22周）。

恩雜魯胺是第2代非甾體抗AR抑制劑，其抑制活性強(qiáng)于比卡魯胺［24］?；A(chǔ)研究顯示AR表達(dá)與放療后局部無復(fù)發(fā)生存率差顯著相關(guān)（HR=3.58），恩雜魯胺能使AR陽性TNBC細(xì)胞系對(duì)放療敏感（增強(qiáng)比為1.22～1.60），且對(duì)AR的抑制在TNBC移植瘤小鼠模型中具有明顯的放射增敏作用［26］。MDV3100-11 Ⅱ期臨床研究［27］納入118例AR陽性的mTNBC患者，其中78例患者具有可評(píng)估療效，主要研究終點(diǎn)是口服恩雜魯胺 16周的CBR，結(jié)果顯示，可評(píng)估組患者16周的CBR為33%（95% CI：23%～45%），中位PFS 為3.3個(gè)月（95% CI：1.9～4.1個(gè)月），截止到分析時(shí)間點(diǎn)有8例患者仍在持續(xù)治療中。

阿比特龍是特異性不可逆的CYP17酶抑制劑。UCBG12-1 Ⅱ期臨床研究［28］納入53例AR陽性晚期TNBC患者，其中可評(píng)估患者30例，結(jié)果顯示，可評(píng)估患者6個(gè)月的CBR為20%（95%CI：7.7%～38.6%），中位PFS為2.8個(gè)月（95%CI：1.7%～5.4%），截止到分析時(shí)間點(diǎn)，5例患者仍在持續(xù)治療中，臨床獲益時(shí)間為6.4～23.4個(gè)月。

抗AR治療可用于AR陽性mTNBC患者，且AR抑制劑可能是AR陽性早期TNBC放射治療的增敏劑。AR抑制劑單藥或聯(lián)合其他藥物治療在乳腺癌中的應(yīng)用需要更多的臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。

2 TNBC免疫治療

TNBC具有較高的突變負(fù)荷、程序性細(xì)胞死亡受體-配體1（programmed death ligand 1，PD-L1）表達(dá)，并具有較多的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（tumor-infiltrating lymphocyte，TIL），這些特點(diǎn)提示TNBC可能對(duì)免疫治療敏感［29-30］。

Pembrolizumab是一種高親和力、高選擇性的人源化抗PD-1單克隆抗體。KEYNOTE-012Ⅰb期研究［31］是首個(gè)成功證實(shí)抗PD-1單抗單藥治療mTNBC有效性的臨床試驗(yàn)，該研究共納入32例PD-L1陽性的mTNBC患者，接受pembrolizumab治療，中位隨訪10個(gè)月，15.6%的患者出現(xiàn)3～5級(jí)不良事件，共27例患者可評(píng)估療效，總ORR為18.5%（1例為CR），中位緩解時(shí)間為17.9周。KEYNOTE-086隊(duì)列A［32］是pembrolizumab單藥治療的Ⅱ期研究，共納入170例mTNBC患者（PD-L1陽性占61.8%），43.5%既往接受過3線以上治療，中位隨訪9.6個(gè)月，總的ORR為5.3%，PD-L1陽性患者ORR為5.7%（2例為CR）；中位PFS為2.0個(gè)月，中位OS為9.0個(gè)月。KEYNOTE-086隊(duì)列ⅡB期臨床研究［33］將pembrolizumab作為一線治療方案用于mTNBC，共納入84例mTNBC患者，9.5%的患者出現(xiàn)3級(jí)不良事件，無4級(jí)不良事件，ORR為21.4%（4例為CR），中位緩解時(shí)間為10.4個(gè)月，中位PFS為2.1個(gè)月，中位OS為18.0個(gè)月。研究提示pembrolizumab在mTNBC患者中耐受良好，具有持久的抗腫瘤活性，并可用于PD-L1陽性的mTNBC的一線治療。

Avelumab為抗PD-L1的單克隆抗體，關(guān)于avelumab的Ⅰb期JAVELIN實(shí)體腫瘤臨床研究［34］共納入168例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者（58例為mTNBC），中位隨訪10個(gè)月，總的ORR為3.0%，在mTNBC中ORR為5.2%，在PD-L1陽性的mTNBC中ORR為22.2%，提示avelumab在PD-L1陽性的mTNBC患者中有較好的療效。

Atezolizumab也是一種抗PD-L1單克隆抗體。關(guān)于atezolizumab療效的IMpassion130 Ⅲ期臨床研究［35］共納入902例晚期TNBC患者，隨機(jī)分為白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合atezolizumab或安慰劑作為一線解救治療方案，主要研究終點(diǎn)是PFS和OS，在所有意向治療人群和PD-L1陽性人群中進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，在意向治療人群中atezolizumab組對(duì)比安慰劑組中位PFS分別為7.2和5.5個(gè)月（HR=0.85，95% CI：0.69～0.92；P=0.002），中位OS分別為21.3和17.6個(gè)月（HR=0.84，95% CI：0.69～1.02；P=0.08），ORR分別為56.0%和45.9%。在PD-L1陽性的亞組中atezolizumab組和安慰劑組中位PFS分別為7.5和5.0個(gè)月（HR=0.62；95% CI：0.49～0.78；P＜0.001），中位OS分別為25.0和15.5個(gè)月（HR=0.62；95% CI：0.45～0.86），ORR分別為58.9%和42.6%。Atezolizumab聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇能延長mTNBC患者的PFS和OS，在PD-L1陽性人群中更加明顯。2019年ASCO會(huì)議報(bào)道的IMpassion130第2次中期分析結(jié)果［36］顯示，在PD-L1陽性患者中atezolizumab組較安慰劑組OS延長7個(gè)月（25個(gè)月vs18個(gè)月；HR=0.71；95%CI：0.54～0.93），與第1次中期分析結(jié)果一致，進(jìn)一步確定atezolizumab聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇在PD-L1陽性的mTNBC患者中可以取得有臨床意義的OS獲益。Atezolizumab已被美國FDA批準(zhǔn)用于PD-L1陽性mTNBC患者的治療，其應(yīng)用已得到2019第1版美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦［37］。Atezolizumab在TNBC（新）輔助治療應(yīng)用以及在HER2陽性患者中聯(lián)合靶向藥物的應(yīng)用正在研究中。

免疫治療與化療聯(lián)合能夠取得較單一療法更優(yōu)的抗腫瘤效果，且安全性良好，免疫應(yīng)答患者可持久緩解。由于TNBC異質(zhì)性大，目前難以通過腫瘤疫苗對(duì)TNBC進(jìn)行相關(guān)預(yù)防，而免疫治療的開展為TNBC患者帶來新的機(jī)遇，基于免疫生物標(biāo)志物（如PD-L1表達(dá)、TIL浸潤、腫瘤突變負(fù)荷等）選擇免疫治療的方案將會(huì)有效增加治療的敏感性，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)TNBC的精準(zhǔn)免疫治療。

3 結(jié)語

總之，按照TNBC不同亞型選擇不同治療方案分類施治，將會(huì)為TNBC患者帶來更多的獲益。TNBC靶向治療和免疫治療的相關(guān)臨床試驗(yàn)正在如火如荼的進(jìn)行中，抗血管生成藥與免疫治療的聯(lián)合、免疫治療與化療的聯(lián)合、靶向治療與化療的聯(lián)合等也都在不斷的探索中，隨著這些臨床試驗(yàn)結(jié)果的不斷更新，針對(duì)TNBC治療的優(yōu)化策略將會(huì)更加明朗。相信在不久的將來，TNBC的分類治療策略將會(huì)進(jìn)入臨床實(shí)踐指南，從而為TNBC患者帶來更多臨床獲益。