基于鉑類(lèi)抗癌藥物的食管癌不同化療方案研究進(jìn)展

馮晨 陳玉超 戴建國(guó)

(南京中醫(yī)藥大學(xué) 1第一臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210023；2附屬江蘇省中醫(yī)院；3生命與科學(xué)學(xué)院)

食管癌是最常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，發(fā)病年齡大多在40歲以上，尤以老年人為主，且男性多于女性。全球每年約30萬(wàn)人死于該病，我國(guó)屬于食管癌高發(fā)地區(qū)，每年約15萬(wàn)人死于該病。其西醫(yī)治療常以手術(shù)為主，但由于大多數(shù)患者出現(xiàn)進(jìn)行性咽下困難等典型癥狀時(shí)已是中晚期，往往錯(cuò)失了手術(shù)機(jī)會(huì)。故采用以化療為主的方法進(jìn)行后期的輔助或姑息治療，尤以鉑類(lèi)抗癌藥物為主的化療方案具有較好的臨床療效。本文就鉑類(lèi)藥物的食管癌多種化療方案的最新研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1 第一代鉑類(lèi)藥物化療方案

第一代鉑類(lèi)抗癌藥物主要為順鉑(DDP)，被廣泛用于臨床。DDP具有較強(qiáng)的廣譜抗癌作用，可通過(guò)破壞DNA、抑制復(fù)制和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡發(fā)揮作用。其單獨(dú)使用時(shí)毒副作用較大，易產(chǎn)生肝、腎、心臟、神經(jīng)和血液毒性〔1〕。含有該藥物的常見(jiàn)方案有DDP聯(lián)合紫杉醇(TAX)(以下簡(jiǎn)稱(chēng)TP)、DDP聯(lián)合5-氟尿嘧啶(Fu)(以下簡(jiǎn)稱(chēng)FP)、DDP聯(lián)合多西他賽(DOC)、5-Fu(以下簡(jiǎn)稱(chēng)DCF)等。

1.1TP TAX是一種有效的天然抗癌藥物，可瞬間完成對(duì)食管癌細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)，有效阻止癌細(xì)胞增殖。DDP與TAX聯(lián)用時(shí)，可協(xié)同增效，減少因藥物所致的不良反應(yīng)，安全可靠性較高，故TP方案常被用于晚期食管癌的治療。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南推薦此方案可作為一線應(yīng)用。

TP方案在生存率、無(wú)進(jìn)展生存期(DFS)和總生存期(OS)方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，且毒性較低。Zhang等〔2〕研究顯示實(shí)驗(yàn)組術(shù)后采用TP方案化療，對(duì)照組完全切除病灶但無(wú)術(shù)后化療，結(jié)果兩組3年內(nèi)DFS生存率為56.3%和34.6%，OS生存率為55%和37.5%，5年內(nèi)DFS生存率為56.3%和27.5%，OS生存率為50%和29.8%，實(shí)驗(yàn)組均明顯高于對(duì)照組，且大多數(shù)患者能耐受4～6個(gè)化療周期。Song等〔3〕對(duì)82例老年食管癌患者行TP方案同步治療，發(fā)現(xiàn)該方案耐受性較好，中位OS(26.9個(gè)月)和DFS(18.2個(gè)月)均較長(zhǎng)。試驗(yàn)證明〔4，5〕：TP方案聯(lián)合放療的臨床療效較好，可降低腫瘤標(biāo)志物水平和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，延長(zhǎng)生存時(shí)間，且其相比于FP方案的不良反應(yīng)發(fā)生率較低，安全性較高，使食管癌患者生存優(yōu)勢(shì)明顯。

但該方案也存在不足之處，表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少、厭食、惡心、嘔吐、中度的外周神經(jīng)毒性和肌痛等。在Huang等〔6〕的研究中60.9%的患者出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥，其他毒性反應(yīng)多較輕，但易于處理，可采用雙周療法以提高耐受性。若出現(xiàn)3級(jí)或更高級(jí)副作用，化療可暫停直至恢復(fù)，且隨后周期中需依次減少25%藥物劑量，并在管飼時(shí)添加營(yíng)養(yǎng)性吮吸，同時(shí)對(duì)癥治療〔5〕，可基本使患者耐受。但關(guān)于該方案使用方法的研究多為小樣本，結(jié)論缺乏普遍性，故期待大樣本研究以探索最佳使用方法。由此可見(jiàn)，TP方案在提高生存率、延長(zhǎng)患者DFS和OS等方面優(yōu)勢(shì)明顯，其作為術(shù)后輔助化療方案的可行性較高。

1.2FP 5-Fu屬于抗嘧啶類(lèi)藥物，其溶于氫氧化鈉水溶液形成Fu，通過(guò)抑制DNA合成發(fā)揮抗癌作用。目前，DDP與5-Fu合用被認(rèn)為是食管癌的一線治療方案，是治療轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)性食管癌的參考化療方案〔7〕，也是放療同期的經(jīng)典化療方案，其效率為30%～40%，平均生存期為6～10個(gè)月。FP方案具有延長(zhǎng)患者生存期、提高生存率的特點(diǎn)。Liu等〔8〕在研究中發(fā)現(xiàn)FP與TP方案的客觀緩解率相似，其不良反應(yīng)率為13%～35%，中位OS為5.5～6.7個(gè)月。藺強(qiáng)等〔9〕將該方案聯(lián)合同期放療與單純放療對(duì)比，接受FP同期放療患者的應(yīng)答率(95.5%)、2年局部控制率(72.2%)和2年生存率(56.7 %)均高于單純放療(86.4%、39.0%、31.6%)的患者。提示FP方案與放療同期使用在提高生存率方面優(yōu)勢(shì)明顯，有作為主要治療方案的價(jià)值。

該方案也存在較嚴(yán)重的副作用，如血液學(xué)毒性、腎臟毒性、消化系統(tǒng)不良反應(yīng)等。Honing等〔10〕將FP方案與卡鉑(CBP)聯(lián)合TAX(以下稱(chēng)簡(jiǎn)TC)方案同期放療進(jìn)行對(duì)比，數(shù)據(jù)顯示FP組的毒副反應(yīng)(包括血液和非血液)的發(fā)生率(均≥等級(jí)3)明顯較高，共38%出現(xiàn)3級(jí)毒性反應(yīng)，15%出現(xiàn)4級(jí)毒性反應(yīng)。倪明立等〔11〕對(duì)80例食管癌患者分組(FP組、TP組)研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)P組消化道不良反應(yīng)發(fā)生率較高，但在經(jīng)對(duì)癥治療后可恢復(fù)，不影響治療。因其較多毒副作用，臨床應(yīng)用時(shí)必須考慮患者身體素質(zhì)。為了增強(qiáng)療效，Najafzadeh等〔12〕提出：運(yùn)用FP時(shí)可加入全反式維甲酸，可增強(qiáng)CD44+細(xì)胞對(duì)化療藥物細(xì)胞毒作用的敏感性，進(jìn)而增強(qiáng)殺傷癌細(xì)胞的能力，誘導(dǎo)明顯的細(xì)胞凋亡，但由于目前缺少大樣本數(shù)據(jù)支持，故仍需作進(jìn)一步探索。另外，Liu等〔13〕在對(duì)比DDP聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱與FP方案時(shí)，發(fā)現(xiàn)DDP聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱的病理反應(yīng)率(47.4%和28.1%)、中位OS(52.8個(gè)月和25.2個(gè)月)、3年內(nèi)總生存率(64.3%和31.3%)均較高。故為增效減毒，新組合方案需進(jìn)一步探索。

總之，F(xiàn)P方案能夠提高生存率、延長(zhǎng)生存期，常被選為一線化療方案用于轉(zhuǎn)移性、復(fù)發(fā)性食管癌的治療，但應(yīng)用時(shí)需考慮其毒副作用。

1.3DCF 紫杉類(lèi)抗腫瘤藥DOC具有毒副作用低〔14～16〕、抗腫瘤活性強(qiáng)和抗瘤譜廣的特點(diǎn)。因其在細(xì)胞內(nèi)藥物濃度高，停留時(shí)間長(zhǎng)，無(wú)交叉耐藥，理論上以DOC為基礎(chǔ)的方案療效較好，可作為臨床治療晚期、轉(zhuǎn)移性食管癌的常用方案。NCCN指南推薦該方案可作為治療食管癌的一線方案。

DCF方案的臨床療效較好，主要體現(xiàn)在提高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的生存率和轉(zhuǎn)移性食管癌耐受性?xún)煞矫?。Hironaka等〔17〕在研究FP方案中添加2 w固定劑量DOC時(shí)初步證實(shí)了該觀點(diǎn)。在Tamura等〔18〕研究中也指出DCF方案治療轉(zhuǎn)移性食管癌比FP方案療效更佳，尤其對(duì)遠(yuǎn)處淋巴轉(zhuǎn)移者。Hashiguchi等〔19〕回顧性分析139例Ⅱ、Ⅲ期伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(1～6節(jié)點(diǎn))的食管癌患者時(shí)發(fā)現(xiàn)：對(duì)于N1型(1～2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)患者而言，術(shù)后是否進(jìn)行DCF方案，生存率無(wú)顯著改變；而對(duì)于N2型(3～6淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)患者來(lái)說(shuō)，術(shù)后使用DCF方案能夠明顯提高DFS生存率(54.2%和29.6%)和OS生存率(61.4%和28.8%)，即DCF方案在提高中度淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的DFS和OS生存率方面優(yōu)勢(shì)突出。

該方案易引起嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少〔20〕，包括3級(jí)、4級(jí)、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少等。該結(jié)論與Akiyama等〔21〕的研究結(jié)果相同。此外，該方案也存在惡心、電解質(zhì)紊亂、貧血、脫發(fā)等不良反應(yīng)。為此，Tanaka等〔22，23〕對(duì)DCF方案治療晚期食管鱗狀細(xì)胞癌進(jìn)行了兩期研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，DCF方案能夠降低毒性，提高安全性和耐受性。具體給藥方法為：DOC 35 mg/m2，DDP 40 mg/m2，第1天和第15天；5-Fu 400 mg/m21～5 d和15～19 d，每4 w為1個(gè)療程。而Satomura等〔24〕在尋找DCF方案最適藥物劑量時(shí)發(fā)現(xiàn)每隔4 w給藥1次可減少副作用、提高安全性，用法：DOC 70 mg/m2，第1天；DDP 70 mg/m2，第1天；5-Fu 700 mg/m2，第1～5天。故目前DCF方案具體用量尚未統(tǒng)一，有待臨床進(jìn)一步研究以找出最佳用法。由此可見(jiàn)，DCF方案在提高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的生存率和減毒方面優(yōu)勢(shì)明顯，常用作一線化療方案治療轉(zhuǎn)移性食管癌，推廣價(jià)值較高。

2 第二代鉑類(lèi)藥物化療方案

第二代鉑類(lèi)抗癌藥物的主要有CBP和奈達(dá)鉑(NDP)，其常見(jiàn)化療方案有TC、NDP聯(lián)合DOC(以下簡(jiǎn)稱(chēng)DN)、NDP聯(lián)合5-Fu等。

2.1TC CBP的化學(xué)穩(wěn)定性較高、水溶性較好，抗腫瘤活性較強(qiáng)。其毒性低，胃腸道毒性反應(yīng)低于DDP、腎毒性輕微不常見(jiàn)、耳毒性和神經(jīng)毒性罕見(jiàn)。TC常作為一線方案用于存在其他并發(fā)癥或不能耐受DDP的局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌患者。

Prithviraj等〔25〕的研究中患者的疾病控制率達(dá)到62.6%。為了解該方案的優(yōu)越性，Honing等〔10〕進(jìn)行了TC方案與FP方案同期放療的對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)兩方案雖在OS上無(wú)明顯差異，但TC方案的耐受性更高，完成方案的患者更多(82%和57%)，且該方案的血液與非血液學(xué)毒性的發(fā)生率較FP方案更低(18%和38%)。van Ruler等〔26〕回顧性分析時(shí)發(fā)現(xiàn)TC方案同期放療的臨床療效較好，中位OS可達(dá)到13個(gè)月，且70%的患者在治療3個(gè)月后吞咽困難可緩解。目前研究顯示出TC方案較一代化療方案在耐受性方面優(yōu)勢(shì)明顯，值得在臨床進(jìn)行推廣。

該方案的不良反應(yīng)包括骨髓抑制、過(guò)敏反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)病變等，但上述反應(yīng)較輕且多可控。Qubtia等〔27〕的研究觀察到血小板減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥及貧血發(fā)病率較高。Prithviraj等〔25〕的研究中患者多發(fā)中性粒細(xì)胞減少和神經(jīng)病變等3級(jí)反應(yīng)，但同時(shí)發(fā)現(xiàn)患者每周較每3 w使用該方案發(fā)生3級(jí)及以上不良反應(yīng)的概率下降(19.0%和27.9%)，生存收益較高。TC方案的臨床療效主要體現(xiàn)在較高的耐受性、較低的毒性和不亞于一代鉑類(lèi)方案的生存期。但是因缺乏臨床對(duì)比實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，其具體療效無(wú)法準(zhǔn)確闡述，故期待臨床進(jìn)行大樣本的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以探索其療效。

2.2DN NDP較DDP優(yōu)勢(shì)明顯，主要表現(xiàn)為胃腸道和腎毒性較低，它能夠有效抑制癌細(xì)胞的DNA復(fù)制過(guò)程，降低癌細(xì)胞的擴(kuò)散速度。但因其治療劑量就具有腎毒性，故腎功能低下者應(yīng)慎用〔28〕。目前，DN方案常被選為治療轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性食管癌的二線化療方案。

DN方案治療腫瘤的穩(wěn)定率較高，可觀察到良好的腫瘤休眠效果〔29〕，在提高生存率、降低不良反應(yīng)發(fā)生率等方面存在優(yōu)勢(shì)。為實(shí)現(xiàn)該優(yōu)勢(shì)，趙鑫等〔30〕選取DN和TP作為三維適形放療的同期方案，結(jié)果顯示兩組的近期療效無(wú)顯著差異(分別為50.0%和48.1%)，但不良反應(yīng)發(fā)生率存在顯著性差異(分別為35.7%和55.8%)，從而證明DN方案較TP方案在治療方面存在顯著優(yōu)勢(shì)。Jin等〔7〕對(duì)48例使用FP方案失敗的患者(33例存在轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā))施以DN方案，該組OS可達(dá)5.9個(gè)月，1年存活率約為16.7%，即DN方案治療FP方案失敗的患者可取得較好療效。Kajiura等〔31〕也得到類(lèi)似的研究結(jié)果，且研究中病情控制率可達(dá)56%。

該方案也存在較多毒副作用，易出現(xiàn)惡心、嘔吐、厭食、疲勞、貧血、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少〔7〕，重者可危及生命。Kawabata等〔32〕研究也證實(shí)了該方案3、4級(jí)毒性反應(yīng)較多。為減少毒性，Kajiura等〔31〕推薦選用NDP 70 mg/m2和DOC 50 mg/m2靜脈滴注給藥的方式，療效好且安全性高。因增效減毒的使用方法較少，故應(yīng)用時(shí)需要密切監(jiān)控患者的不良反應(yīng)，及時(shí)對(duì)癥處理，并根據(jù)臨床實(shí)際調(diào)整給藥劑量。由此可見(jiàn)，DN方案在提高生存率方面存在優(yōu)勢(shì)，是出現(xiàn)轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的食管癌患者的常用二線方案。但方案中兩藥的藥物代謝動(dòng)力學(xué)的個(gè)體差異均較大，故須謹(jǐn)慎使用以確保療效。

3 第三代鉑類(lèi)藥物化療方案

第三代鉑類(lèi)抗癌藥物有洛鉑(LBP)、奧沙利鉑(OXA)等。目前該代藥物的聯(lián)合方案較多，現(xiàn)介紹LBP聯(lián)合TAX(以下簡(jiǎn)稱(chēng)LP)、OXA聯(lián)合卡培他濱(CAPE)(以下簡(jiǎn)稱(chēng)XELOX)。

3.1LP LBP與DDP的抗癌活性相似，但腎毒性和消化道反應(yīng)較輕，且對(duì)部分DDP耐藥的腫瘤有效。LBP單藥治療食管癌的有效率為28%，目前在臨床上常與TAX聯(lián)合應(yīng)用以提高療效。LP方案常被用于中晚期食管癌患者的治療。LP方案的治療反應(yīng)率較高，且總體毒性較低。Yang等〔33〕在比較LP方案與FP方案的療效時(shí)發(fā)現(xiàn)，LP方案的總體毒性較小，治療反應(yīng)率較高(73.53%和50.00%)，DFS較長(zhǎng)(13.0個(gè)月和6.5個(gè)月)。Chen等〔34〕的研究中也發(fā)現(xiàn)LP方案的胃腸道與肝毒性均較低，且未觀察到腎毒性。Chen等〔35〕在比較DDP、NDP、LBP、OXA分別與TAX聯(lián)用的臨床療效時(shí)，發(fā)現(xiàn)各組之間的3年內(nèi)生存率無(wú)顯著差異(46.2%、56.4%、45.7%、29.0%)。即LP方案的總體毒性較低且臨床療效不亞于一、二代鉑類(lèi)藥物。

LP方案也存在骨髓抑制、肝損傷、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)。臨床需對(duì)癥治療，以減輕患者痛苦。因無(wú)明確減毒、改良方案就不具體論述。總體看來(lái)，LP方案的治療反應(yīng)率較高且總體毒性較低，用于治療晚期食管癌患者具有較高療效。期待更多臨床對(duì)照研究提供更多數(shù)據(jù)以便進(jìn)一步研究其療效。

3.2XELOX OXA與DDP無(wú)交叉耐藥，其因毒性反應(yīng)較輕、耐受性較好而在聯(lián)合化療中療效較好。CAPE口服后吸收迅速，于肝臟轉(zhuǎn)化為5′-脫氧-5′氟胞苷，再經(jīng)肝臟和腫瘤組織轉(zhuǎn)化為5′-脫氧-5′氟尿苷，最后在腫瘤組織內(nèi)轉(zhuǎn)為5-Fu而起作用。XELOX常用于治療晚期食管癌，且臨床療效較好。

XELOX方案在提高患者生存率上優(yōu)勢(shì)明顯。徐洪波等〔36〕研究XELOX的臨床療效時(shí)發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組(采取XELOX同步三維適形放療)1年(85.1%和55.7%)、2年(64.4%和32.0%)生存率顯著高于對(duì)照組(單獨(dú)使用三維適形放療)，且該組胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率也較低。王潤(rùn)蓮〔37〕研究表明，接受XELOX聯(lián)合放療比單純使用XELOX方案可獲得更高的生存率(65.7%和41.2%)。Qin等〔38〕探究該方案療效的研究中，64例患者的部分緩解率達(dá)43.8%，病情穩(wěn)定率達(dá)47.9%，且患者的耐受性與預(yù)后均較好。上述研究均表明XELOX方案可提高患者生存率，臨床效果較好。該方案易出現(xiàn)白細(xì)胞減少、惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)。Qin等〔38〕的研究結(jié)果與之一致，故臨床應(yīng)用需關(guān)注患者化療反應(yīng)，及時(shí)救治。此外，臨床使用時(shí)需注意OXA的累積性和遲發(fā)型神經(jīng)毒性。XELOX方案用于治療晚期食管癌患者可獲得較高的生存率，臨床療效明顯，但其減毒的改良方案尚需進(jìn)一步研究。

綜上，上述方案在臨床均展現(xiàn)出了較好的療效，但目前試驗(yàn)追蹤、研究報(bào)告均較少，無(wú)法準(zhǔn)確闡述其療效，故期待更多三代藥物方案的研究，以尋求確切的臨床療效，為臨床個(gè)性化治療提供參考。另外，食道癌術(shù)前可采用上述方案行新輔助化療，也有部分患者能從中獲益。