加入ICH對我國藥物臨床試驗機構工作的影響和思考Δ

郭薇，謝林利，曹麗亞，陳勇川（陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院藥劑科，重慶400038）

人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調(diào)會（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）發(fā)起于美國、日本和歐盟三方政府藥品注冊部門和制藥行業(yè)，其初衷是試圖實現(xiàn)各國藥物監(jiān)管系統(tǒng)的統(tǒng)一和標準化，促進新藥研發(fā)、注冊和上市的效率[1]。2017年6月，我國國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）也正式成為ICH在全球的第八個監(jiān)管機構成員[2]，這充分體現(xiàn)了我國在國家層面落實“最嚴謹?shù)臉藴剩顕栏竦谋O(jiān)管，最嚴厲的處罰，最嚴肅的問責”，切實加強對我國食品藥品安全的監(jiān)管精神。同時，加入ICH也有利于促進我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)國際化，縮短國外藥品進入國內(nèi)時間，讓老百姓能盡快享受到國外最新的藥物療法；在未來的國際藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）標準制訂上也有助于發(fā)出“中國聲音”。但是由于歷史和現(xiàn)實的各種原因，CFDA-GCP和ICH-GCP在很多方面存在差異，這給加入ICH后藥物臨床試驗的各方，尤其是具體承接臨床試驗項目的機構帶來了諸多的挑戰(zhàn)。

本文旨在結合本單位工作實踐，對比分析CFDA-GCP與ICH-GCP的異同，探討實行ICH-GCP標準后給我國藥物臨床試驗機構帶來的挑戰(zhàn)和對國內(nèi)臨床研究的影響；并對相關組織和人員該如何把握機遇、應對挑戰(zhàn)，促進中國醫(yī)藥行業(yè)創(chuàng)新發(fā)展進行思考和討論。

1ICH-GCP與CFDA-GCP的差異

從2016年CFDA發(fā)布的GCP修訂稿來看，其對臨床試驗過程管理的要求及可操作性有了很大提高，核心管理理念與ICH-GCP更加接近，這體現(xiàn)了我國藥物臨床試驗政策法規(guī)正在努力與國際接軌。但還是可以看出CFDA-GCP與ICH-GCP仍有不少差異[3]。

1.1 管理理念的區(qū)別

總體上來說，CFDA-GCP在藥物臨床試驗管理上以“嚴進寬出”為主，注重臨床試驗項目開展的審批和管理的集中控制[4]；而ICH-GCP則趨于“寬進嚴出”，其更側重于在研究實施過程中的監(jiān)督與跟蹤管理。

1.2 倫理委員會的構架和功能上的不同

CFDA-GCP規(guī)定機構倫理委員會中必須有醫(yī)藥專業(yè)人員、法律專家和不同性別委員；而ICH-GCP并沒有此類要求。CFDA-GCP對倫理委員會開展工作在操作層面僅給出了一些“寬泛”的原則性建議；ICH-GCP對倫理委員會開展工作給出了非常詳細的規(guī)定，具有更強的可操作性。另外，我國機構倫理委員會絕大多數(shù)是設立在醫(yī)療機構中的，還缺少如歐盟、美國等獨立于研究機構之外的區(qū)域倫理或商業(yè)倫理委員會，倫理委員會審查工作的獨立性還有待提高[5]。

1.3 受試者權益保護的區(qū)別

CFDA-GCP針對藥物臨床試驗的受試者損害補償機制的規(guī)定不夠完善，缺少具有針對性的具體補償辦法，并且對知情同意書的內(nèi)容規(guī)定不甚清晰，對受試者的補償含義模糊[5-6]；ICH-GCP對受試者損害賠償?shù)拿枋龈鼮樵敿?，這可能與以美國為代表的發(fā)達地區(qū)有專門的受試者保護法有關。

1.4 研究者和研究機構選擇上的區(qū)別

CFDA-GCP規(guī)定藥物臨床試驗申請人應當從具有藥物臨床試驗資格的機構中選擇承擔藥物臨床試驗的機構，并且要求研究者必須在醫(yī)療機構中具有相應技術職務和行醫(yī)資格；ICH-GCP對研究者是否在醫(yī)療機構中具有技術職務和行醫(yī)資格并無強制性要求，但是更加偏重研究者實際的研究經(jīng)驗和研究資質(zhì)。

1.5 試驗用藥品管理要求上的區(qū)別

CFDA-GCP中簡述了試驗用藥品管理的一些指導性意見，其中除了明確“試驗用藥品的使用由研究者負責”，其他的各個環(huán)節(jié)的責任歸屬并不明確[7]；ICH-GCP明確了研究者、機構和申辦方的責任歸屬，在“研究者-試驗用藥品”條款中詳述了試驗用藥品的管理辦法和使用流程等。

1.6 臨床試驗資料管理要求上的區(qū)別

CFDA-GCP對臨床試驗資料管理年限要求為研究者保存至臨床試驗終止后5年，申辦方保存至藥物批準上市后5年；ICH-GCP規(guī)定臨床試驗資料保存年限為藥品上市后2年。

更為重要的是，針對上述差異，結合中共中央辦公廳和國務院辦公廳于2017年聯(lián)合印發(fā)的《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》文件精神，今后我國藥物臨床試驗將執(zhí)行“受理臨床試驗申請后一定期限內(nèi)，食品藥品監(jiān)督管理部門未給出否定或質(zhì)疑意見即視為同意，注冊申請人可按照提交的方案開展臨床試驗”這一政策，即臨床試驗審批從“點頭制”改成“搖頭制”，充分表明了監(jiān)管層在此問題上“必須”與國際接軌的決心[8]。藥物臨床試驗機構作為中國特有的GCP體制構成，直面藥物臨床試驗的各參與方，其轉化和實施國際最高技術標準和指南的力度和效度則直接決定著我國醫(yī)藥研發(fā)國際化的成敗。

2 加入ICH后藥物臨床試驗機構面臨的挑戰(zhàn)

自2015年7月22日CFDA發(fā)布開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查的公告（“7.22”風暴）以來，國家對藥物臨床試驗的監(jiān)管日趨嚴格，現(xiàn)場數(shù)據(jù)核查已成為常態(tài)，對臨床試驗項目完成質(zhì)量的要求越來越高。加入ICH后，我國臨床試驗大門打開，將吸引更多的跨國企業(yè)和國外中小型企業(yè)到中國開展臨床試驗，其中不乏高風險的更具有挑戰(zhàn)性的試驗項目。而我國目前GCP的工作現(xiàn)狀與ICH的要求還有差距，包括臨床研究人員的整體經(jīng)驗不足，可開展高風險、創(chuàng)新性項目臨床研究的機構數(shù)量稀缺等。ICH-GCP對臨床試驗準入條件“寬進嚴出”的核心理念使得國內(nèi)新藥臨床試驗審批速度加快，但有經(jīng)驗的臨床試驗機構數(shù)量有限，此瓶頸與藥物臨床試驗機構從認證到備案制的變化將使臨床試驗機構建設面臨全新挑戰(zhàn)，結合筆者的工作經(jīng)驗，從以下幾個方面進行分析。

2.1 組織管理構架

目前，在我國開展臨床試驗有資格準入的要求，必須選擇具有資格的藥物臨床試驗機構及專業(yè)開展臨床試驗，ICH-GCP則無此要求。今后，國家對此行業(yè)的管理模式可能從臨床試驗機構資格認定申批轉為備案制，機構資質(zhì)不再是門檻，按照GCP規(guī)范管理要求，開展臨床試驗項目的實際工作能力、質(zhì)量和效率將是所有機構面對的新挑戰(zhàn)。今后藥物臨床試驗機構應有更清晰的組織管理構架，其人員除滿足法規(guī)要求之外，還應賦予其實際職能，通過GCP及相關法規(guī)培訓，使其管理貫穿于藥物臨床試驗的全過程，機構主任、機構副主任、機構辦公室主任應盡量向“專職化”發(fā)展，對于“兼職”管理人員，應保證必要的從事GCP工作的時間，真正參與到藥物臨床試驗管理的實際工作中去。

2.2 制度和標準作業(yè)程序

ICH是藥品注冊領域的核心國際規(guī)則制訂者，在全球范圍內(nèi)制訂關于藥品質(zhì)量、安全性和有效性的國際技術標準和規(guī)范，從而推動各個成員國藥品注冊技術要求的一致性和科學性。加入ICH后，藥品監(jiān)管層面將出臺和細化更多規(guī)范性文件指導臨床試驗開展；而具體到臨床試驗機構層面，制度與標準作業(yè)程序（SOP）是臨床試驗順利開展的重要保證，是一個動態(tài)而長期的過程，需要在臨床實踐中不斷完善[9-10]。臨床試驗機構應當組織制訂覆蓋新藥臨床試驗的全部工作的SOP，包括通用性SOP（試驗藥物管理SOP、文件資料管理SOP、臨床試驗機構質(zhì)量保證系統(tǒng)SOP等）和專用性SOP（儀器設備SOP、檢查技術方法SOP、針對每項臨床試驗具體情況而制訂的SOP等），各臨床試驗專業(yè)科室也應結合其自身的專業(yè)特色建立相應的SOP，如呼吸科進行肺功能檢測的SOP、神經(jīng)內(nèi)科對腰椎穿刺的SOP等。對SOP要進行符合工作實際需要的修訂，使其可操作性強、始終保持最新的狀態(tài)。

2.3 機構倫理委員會

我國的機構倫理委員會常設置于臨床試驗機構，各機構倫理委員會的項目審查普遍存在審批時間過長、流程煩瑣、后期跟蹤審查及監(jiān)管力度不夠等情況[5]。加入ICH可以基于共同遵守同樣的方法和審批程序進行審批工作，合理分配審評資源，提高效率；可以加快倫理審查相互認證機制的落地。因此今后臨床試驗機構應積極探索中心倫理委員會審查制度，完善協(xié)作審查機制，簡化多中心試驗倫理審批流程；加強倫理委員會的審評程序的規(guī)范性，對倫理委員會的工作程序及審查范圍進行詳細規(guī)定，建立統(tǒng)一的審查標準；完善跟蹤審查的機制，制訂具體規(guī)范，完善試驗方案、進展報告和不良事件的持續(xù)審查；對受試者補償信息、方式、計劃、賠償費用以及臨床試驗實施過程中出現(xiàn)的重大方案違背是否會增加受試者風險等相關問題進行全面的梳理和改進[5]。

2.4 GCP培訓與繼續(xù)教育

加入ICH后，我國藥品監(jiān)督管理部門和制藥行業(yè)將逐步轉化和實施國際最高技術標準和指南，這對于臨床試驗各級參與者有了更高的專業(yè)技術要求。目前，我國參與臨床試驗的研究者多為臨床醫(yī)師兼任，其他參與者的GCP專業(yè)水平參差不齊，應針對參與臨床試驗的各級人員根據(jù)其參與的具體工作組織多樣化培訓和持續(xù)的再教育。以我院為例，自我院機構獲得認證以來，每年6月，機構都會主辦為期3天的GCP案例教學實操技術培訓班，邀請院內(nèi)外專家對研究人員進行GCP相關知識培訓，同時以臨床項目開展過程中發(fā)生的真實案例進行案例教學，有針對性地傳授經(jīng)驗和教訓，為提高研究者的臨床試驗能力打下堅實的基礎。

2.5 專業(yè)質(zhì)控體系

如果我國藥品注冊臨床試驗審批從以往的“嚴進寬出”轉變?yōu)椤皩掃M嚴出”，將有更多的“新”臨床試驗機構進入新藥研發(fā)的工作行列，今后的質(zhì)量管理工作重點將更側重于臨床試驗實施過程中的過程管理。整體上今后管理工作的趨勢是：藥物臨床試驗機構應有專職人員開展臨床項目質(zhì)量控制，從項目開始準備階段到項目實施階段，質(zhì)控員都要求有月度質(zhì)量控制計劃，項目首例入組必須進行質(zhì)控，對項目實施過程中的規(guī)范、記錄、合并用藥、倫理問題均需要進行質(zhì)控；特別是以往工作中發(fā)現(xiàn)的短板問題，如沒有檢索受試者多個ID號造成既往病史、合并用藥、不良事件漏記等情況需進行重點質(zhì)控，并將所有項目的質(zhì)控問題填寫入監(jiān)查報告表，對每次出現(xiàn)的問題進行記錄、跟蹤直至解決并要求專業(yè)科室主要研究者（PI）進行簽字確認。目前依據(jù)ICH藥物警戒相關指導原則，CFDA發(fā)布試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告的要求[11]，質(zhì)控團隊需要定期持續(xù)學習，拓展臨床專業(yè)知識面，針對研究者對嚴重不良事件（SAE）與藥物相關性的判斷是否符合邏輯進行評價，以避免漏報本應快速報告的事件。

2.6 試驗用藥品管理

ICH-GCP對試驗用藥品管理各方都有較高要求，目前我國大多數(shù)機構還未對試驗用藥品實行集中化管理或者管理的模式還處于非智能化的階段，因此機構中心化藥房的管理模式將是今后發(fā)展的趨勢，此舉可更好地保證藥品質(zhì)量安全、存放安全、使用安全等。機構還應配備專職管理試驗藥品的人員，且強調(diào)藥品管理人員應具有藥師以上職稱并且接受過GCP專業(yè)知識培訓；同時可引進專業(yè)藥品管理軟件對試驗用藥品的接收、發(fā)放、保管、回收等實現(xiàn)全過程溯源，保證試驗用藥品只用于臨床試驗受試者并保障其用藥安全。

2.7 資料管理及信息系統(tǒng)

“沒有記錄就沒有發(fā)生”，臨床試驗中原始資料作為研究的一手資料在臨床試驗中有著舉足輕重的作用，也是藥品監(jiān)督管理部門對臨床試驗進行現(xiàn)場數(shù)據(jù)核查時的重要依據(jù)。ICH-GCP對臨床試驗資料管理的保存時限為上市后2年，國內(nèi)大多數(shù)機構檔案保存年限都在5年以上，隨著各機構承接項目數(shù)量的日漸增多，檔案資料保存的周期勢必會縮短。建立健全檔案管理制度，全面推進電子信息化檔案管理平臺的建設，是保證臨床試驗資料歸檔規(guī)范完整，數(shù)據(jù)真實可靠且易于溯源的重要措施。

目前我國各機構都有較為完善的醫(yī)療硬件設施，隨著大數(shù)據(jù)時代的來臨，更應注重采用專業(yè)的電子信息化技術平臺，設計符合機構本地化和個性化要求的臨床試驗信息系統(tǒng)[12-13]，構建集臨床試驗項目數(shù)據(jù)采集、受試者入組、隨訪、電子病例報告表（eCRF）錄入、不良事件（AE）及SAE的自動呈報等多功能電子信息化管理模塊，實現(xiàn)全過程實時監(jiān)管，提高臨床試驗機構管理水平和效率。

2.8 臨床研究協(xié)調(diào)員管理

加入ICH帶來了國家層面的政策改進，將使得臨床試驗數(shù)目持續(xù)增長，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)在臨床試驗階段的流程提速，保質(zhì)保量地完成臨床試驗將成為各方監(jiān)管的重點。臨床研究協(xié)調(diào)員（CRC）是在臨床試驗項目進行中協(xié)助研究者完成非醫(yī)學性判斷相關事務的重要角色，CRC的責任心和專業(yè)性是臨床試驗質(zhì)量的重要保障[14]。對合同研究組織（CRO）、臨床機構管理組織（SMO）以及申辦方派出的CRC在上崗前到機構備案，并接受崗前考核和定期繼續(xù)教育應成為機構常態(tài)化管理的工作。此外，CRC應將項目中存在的問題定期與機構質(zhì)控員溝通反饋，機構也將通過CRC日常工作情況對其進行考核和評估，對于不合格者機構或研究者有權提出更換或暫停項目進行的要求。

3 加入ICH對我國臨床研究工作的思考

由于歷史原因，我國的臨床研究整體水平與歐盟各國家、美國、日本等發(fā)達國家相比還存在著較大差距，尤其是在創(chuàng)新研發(fā)能力上。加入ICH將對我國臨床研究帶來絕佳的發(fā)展機遇[15-16]。

我國有著龐大的患者基數(shù)群體，在加入ICH之前，由于體系和制度上的差異，國際多中心的藥物臨床試驗在我國開展面臨著各種門檻，比如長達6～9個月的審評時間將許多國際多中心試驗拒之門外[2]。但是，可以預見，加入ICH之后，在我國開展的國際多中心的藥物臨床試驗項目將迅速增多，我國藥企、臨床試驗科研人員和機構將迎來眾多與國際上高水平企業(yè)合作的機會，我國將逐漸成為創(chuàng)新藥物研發(fā)的重要一員。

加入ICH后，基于研究質(zhì)量提升的客觀要求，我國各臨床試驗機構可在這個過程中順勢而為，對臨床科研人員進行系統(tǒng)化培訓，提高研究團隊的研究能力，使我國的研究者能夠真正開展大規(guī)模高質(zhì)量的研究，牽頭“真正”的國際多中心研究。

4 結語

CFDA加入ICH意味著我國藥物臨床試驗的管理將逐步與國際最高質(zhì)量標準接軌，我國既迎來了機遇也面臨著挑戰(zhàn)。這既是我國醫(yī)藥行業(yè)及臨床科研與國際標準的接軌，也是我國的醫(yī)藥行業(yè)走創(chuàng)新之路的必然使命。從現(xiàn)實條件來看，CFDA-GCP與ICH-GCP存在較大的差異、國內(nèi)臨床試驗質(zhì)量參差不齊、創(chuàng)新藥物臨床研究數(shù)量偏低，以及高水平臨床試驗機構資源稀缺等現(xiàn)狀會嚴重制約我國創(chuàng)新生物醫(yī)藥研發(fā)的進程。為了改變這一系列因素的制約，應對挑戰(zhàn)，我國必須推動頂層設計，與時俱進，重塑藥物臨床試驗管理體系，細化相關法規(guī)，建立健全質(zhì)量管理體系；體現(xiàn)出全面質(zhì)量管理的理念，明確界定臨床試驗各參與者的角色和責任。這樣才能將這些豐富的臨床資源轉化為對加速新藥開發(fā)有價值的醫(yī)療資源。