Ribociclib用于激素受體陽(yáng)性乳腺癌的研究進(jìn)展

李作農(nóng) 王雋 呂錚 趙剛

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院 1乳腺外科，吉林 長(zhǎng)春 130000；2腫瘤中心)

根據(jù)GLOBOCAN 2018的數(shù)據(jù)，2018年全球有約210萬(wàn)例新診斷的女性乳腺癌病例，占女性癌癥病例的近1/4，是全球女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，因乳腺癌死亡的患者數(shù)量約達(dá)63萬(wàn)例〔1〕。我國(guó)乳腺癌死亡率粗略估計(jì)為9.74/10萬(wàn)，占所有癌癥相關(guān)死亡人數(shù)的7.85%，是中國(guó)癌癥相關(guān)死亡的第五大常見(jiàn)原因〔2〕，盡管早期乳腺癌預(yù)后良好，但轉(zhuǎn)移性乳腺癌的5年總生存率僅為22%〔3〕。晚期乳腺癌治療的目標(biāo)是緩解癥狀、延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間和提高生存質(zhì)量。晚期乳腺癌主要治療手段包括化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療、免疫治療等，對(duì)于占乳腺癌60%左右的激素受體(HR)陽(yáng)性/人類表皮生長(zhǎng)因子受體(HER)2陰性乳腺癌來(lái)說(shuō)，內(nèi)分泌治療是非內(nèi)臟危象患者的首選治療〔4〕，但是隨著腫瘤耐藥性的發(fā)展，從內(nèi)分泌治療中獲益會(huì)逐漸減少，了解和克服內(nèi)分泌耐藥的機(jī)制對(duì)于改善晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療的預(yù)后具有重要意義。選擇性細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)4/6抑制劑就是一種有效克服內(nèi)分泌耐藥的策略之一〔5〕。

1 CDK4/6抑制劑的作用機(jī)制

通常，細(xì)胞周期受刺激信號(hào)和抑制信號(hào)進(jìn)行調(diào)控，抑制信號(hào)是通過(guò)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因產(chǎn)物(pRb)和其他所謂的口袋蛋白(包括p107和p130)與異源二聚體轉(zhuǎn)錄因子(E2F)家族轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，使E2F失去自由來(lái)實(shí)現(xiàn)的。刺激信號(hào)主要是指細(xì)胞周期蛋白激酶及與之結(jié)合的細(xì)胞周期蛋白，這些細(xì)胞周期蛋白激酶需要與細(xì)胞周期蛋白結(jié)合成復(fù)合物才可以發(fā)揮磷酸化的作用，CDK4和CDK6都編碼細(xì)胞周期素依賴性絲氨酸-蘇氨酸激酶，絲氨酸-蘇氨酸激酶對(duì)有絲分裂或促增殖刺激做出反應(yīng)，與D型細(xì)胞周期蛋白(cyclinD)結(jié)合，使Rb蛋白磷酸化，從而釋放E2F啟動(dòng)細(xì)胞周期〔6〕。

調(diào)節(jié)異常的cyclinD1-CDK4/6復(fù)合體在包括乳腺癌在內(nèi)的許多癌癥的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用。HR陽(yáng)性乳腺癌的增殖和生存很大程度上依賴于雌激素信號(hào)傳導(dǎo)〔7〕，cyclinD1可以獨(dú)立激活HR，并且大多數(shù)過(guò)表達(dá)cyclinD1的乳腺癌是HR陽(yáng)性型〔8〕，HR抑制導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞活性降低并使細(xì)胞周期停滯在G1期，HR信號(hào)可上調(diào)cyclinD1水平，并增強(qiáng)多條信號(hào)通路，最終導(dǎo)致CDK4/6活性上調(diào)，CDK4/6活性受到兩個(gè)細(xì)胞周期蛋白激酶抑制劑家族的負(fù)調(diào)控，即INK4(p16，p15，p18，p19)和CIP/KIP(p21，p27，p57)蛋白家族〔9〕，這些細(xì)胞周期抑制劑功能異常與內(nèi)分泌治療耐藥有關(guān)。因此，CDK4/6-E2F通路的異常導(dǎo)致了內(nèi)分泌耐藥，使用CDK4/6抑制劑進(jìn)行治療可以克服內(nèi)分泌治療的耐藥性。

CDK抑制劑可分為兩類：第一代抑制劑如Flavopiridol等，其阻斷CDK的作用往往比較廣泛，在早期的臨床研究中，這些廣譜CDK抑制劑的耐受性很差，廣譜CDK抑制劑的細(xì)胞毒性效應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少、疲勞、腹瀉和嘔吐等，限制了其進(jìn)一步研究和臨床應(yīng)用〔10〕。第二代抑制劑對(duì)CDK的抑制具有一定的特異性,其中包括3種已獲批的選擇性CDK4/6抑制劑：Palbociclib(PD-0332991)，Ribociclib(Lee011)和Abemaciclib(LY2835219)，選擇性CDK4/6抑制劑作用于CDK4和CDK6的三磷酸腺苷(ATP)結(jié)合口袋，防止Rb磷酸化并導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯。

2 Ribociclib臨床研究進(jìn)展

2.1Ribociclib的臨床前研究及Ⅰ期臨床試驗(yàn) 臨床前證據(jù)表明，靶向cyclinD-CDK4/6-INK4-Rb途徑可以有效地抑制各種Rb+腫瘤的生長(zhǎng)。CDK4/6信號(hào)在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中高度活躍，維持過(guò)度磷酸化的Rb蛋白水平，支持細(xì)胞周期通過(guò)G1-S檢查點(diǎn)〔11〕。在體外，用Ribociclib處理人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系，顯著降低大多數(shù)神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系增殖，引起細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞衰老，敏感細(xì)胞系的生長(zhǎng)抑制與細(xì)胞抑制效應(yīng)一致，細(xì)胞在G0/G1期積累呈劑量依賴性，特別是在濃度高于100 nmol/L時(shí)〔11〕。在體內(nèi)，Rb+腫瘤異種移植模型中顯示出Ribociclib抑制腫瘤生長(zhǎng)，包括雌激素受體陽(yáng)性(ER+)乳腺癌、脂肪肉瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、黑色素瘤和惡性橫紋肌樣腫瘤〔11〕。

Infante等〔12〕的Ⅰ期劑量遞增試驗(yàn)共納入132例Rb+晚期實(shí)體瘤和淋巴瘤患者(CLEE011X2101/NCT01237236)，超過(guò)一半的患者曾接受過(guò)放射治療，近四分之三的患者接受過(guò)兩次或兩次以上的全身治療。最常見(jiàn)的腫瘤類型為脂肪肉瘤(n=39；30%)、乳腺癌(n=20；15%)、結(jié)腸癌(n=19；14%)和頭頸鱗癌(n=10；8%)。在分析了所有的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)后，該研究得到Ribociclib的最高耐受劑量(MTD)為900 mg，推薦Ⅱ期試驗(yàn)劑量(RP2D)為600 mg/d，用藥21 d后停藥7 d，每28 d為1個(gè)周期?？诜o藥后，Ribociclib被迅速吸收，達(dá)到最大血藥濃度的時(shí)間為1～5 h，平均有效半衰期為32.6 h。最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件(AEs)是血液學(xué)毒性，特別是中性粒細(xì)胞減少癥，非血液學(xué)AEs包括惡心和疲勞，AEs一般為輕度到中度，是可逆的。該研究首次使用Ribociclib進(jìn)行治療晚期實(shí)體瘤或淋巴瘤，顯示出一定的抗腫瘤活性。Geoerger等〔13〕進(jìn)行的Ⅰ期臨床試驗(yàn)(NCT01747876)首次評(píng)估Ribociclib在患有神經(jīng)母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤或其他有cyclinD-CDK4/6-INK4-Rb途徑異常的兒童患者中的安全性和有效性，結(jié)果顯示Ribociclib在兒童患者中耐受性良好，與成人患者的安全性相似，大多數(shù)出現(xiàn)的副作用是血液學(xué)毒性，這也與成人患者的結(jié)果一致〔12〕。

2.2Ribociclib在晚期乳腺癌治療中開展的臨床研究 MONALEESA-2 是一項(xiàng)針對(duì)668例絕經(jīng)后HR+、HER2-、既往未接受過(guò)治療的晚期(轉(zhuǎn)移性或局部復(fù)發(fā))乳腺癌女性患者進(jìn)行的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照Ⅲ期多中心研究，評(píng)價(jià)Ribociclib 聯(lián)合來(lái)曲唑作為一線治療的療效和安全性〔14〕。主要終點(diǎn)是研究者評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存率，該研究在中期分析時(shí)滿足了主要目標(biāo)，Ribociclib 聯(lián)合來(lái)曲唑的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)超過(guò)了安慰劑聯(lián)合來(lái)曲唑組，中位隨訪時(shí)間18個(gè)月后，聯(lián)合治療組的無(wú)進(jìn)展生存率為63.0%〔95%可信區(qū)間(CI)，54.6～70.3〕，安慰劑組為42.2%(95%CI，34.8～49.5)，顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性獲益，基線可測(cè)量疾病患者的總有效率分別為52.7%和37.1%(P<0.001)。相對(duì)于安慰劑+來(lái)曲唑，Ribociclib 聯(lián)合來(lái)曲唑的臨床獲益明顯，根據(jù)研究者的評(píng)估，主要終點(diǎn) PFS 的風(fēng)險(xiǎn)降低了 44.4%(HR=0.556,95%CI：0.429～0.720；P=3.29×10-6)。大多數(shù)患者長(zhǎng)期服用Ribociclib+來(lái)曲唑具有可接受的AEs特征，7.5%的患者因AEs而需要永久停藥〔14〕?；贛ONALEESA-2的試驗(yàn)結(jié)果，2017年3月，美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)Ribociclib(KISQALI,諾華制藥公司)聯(lián)合芳香化酶抑制劑作為初始內(nèi)分泌治療，用于絕經(jīng)后HR+/HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

MONALEESA-7是一項(xiàng)針對(duì)絕經(jīng)前和絕經(jīng)后 HR+/HER2-、既往未接受過(guò)治療的晚期(轉(zhuǎn)移性或局部復(fù)發(fā))乳腺癌女性患者中進(jìn)行的Ⅲ期、多中心研究，評(píng)價(jià)Ribociclib 聯(lián)合他莫昔芬或非甾體類芳香化酶抑制劑(來(lái)曲唑或阿那曲唑)和戈舍瑞林(諾雷德)作為一線治療的療效和安全性(NCT0227812)〔15〕。該研究在預(yù)先計(jì)劃的中期分析時(shí)滿足了主要目標(biāo)；相對(duì)于安慰劑組(中位數(shù)：13.0 個(gè)月)，Ribociclib 組PFS顯著改善(中位數(shù)：23.8 個(gè)月)。根據(jù)研究者的評(píng)估，主要終點(diǎn) PFS 的風(fēng)險(xiǎn)降低了 44.7%(HR=0.553,95%CI：0.441～0.694;P=9.83×10-8)〔15〕。遺傳分析顯示，在絕經(jīng)前和絕經(jīng)后患者之間，關(guān)鍵乳腺癌驅(qū)動(dòng)基因、腫瘤抑制基因和信號(hào)通路中涉及的基因分子改變存在差異〔16〕，MONALEESA-7是第一個(gè)評(píng)估CDK4/6抑制劑與內(nèi)分泌治療和卵巢功能抑制劑相結(jié)合，治療HR+、HER2-晚期乳腺癌的絕經(jīng)前患者的臨床研究，另外兩項(xiàng)研究(Paloma-3和Monarch-2)也研究了CDK4/6的抑制劑結(jié)合內(nèi)分泌治療和卵巢功能抑制劑在絕經(jīng)前患者中的作用，不同的是后兩項(xiàng)試驗(yàn)使用的內(nèi)分泌藥物是氟維司群，3項(xiàng)研究的結(jié)果顯示絕經(jīng)前HR+、HER2-乳腺癌患者能從基于CDK4/6的聯(lián)合治療中獲益〔5，15，17〕。研究者于2019年6月公布了MONALEESA-7次要終點(diǎn)總生存率的研究結(jié)果，與單純內(nèi)分泌治療相比，Ribociclib聯(lián)合內(nèi)分泌治療可顯著延長(zhǎng)患者的總體生存期，聯(lián)合治療組在42個(gè)月的估計(jì)總生存率為70.2%(95%CI，63.5～76.0)，安慰劑組為46.0%(95%CI，32.0～58.9)(死亡風(fēng)險(xiǎn)比，0.71；95%CI，0.54～0.95；P=0.009 73)〔18〕。

MONALEESA-3是一項(xiàng)針對(duì)HR+、HER2-晚期(轉(zhuǎn)移性或局部復(fù)發(fā))絕經(jīng)后乳腺癌患者進(jìn)行的Ⅲ期多中心雙盲安慰劑對(duì)照研究，評(píng)價(jià)Ribociclib 聯(lián)合氟維司群作為一線或二線內(nèi)分泌治療方案的療效和安全性〔19〕。726例患者以2∶1的比例隨機(jī)分配至Ribociclib+氟維司群組或安慰劑+氟維司群組，其中共有354例為初診晚期乳腺癌患者，372例患者接受了至多一種針對(duì)晚期疾病的內(nèi)分泌治療。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存率，次要終點(diǎn)包括總體生存率、總體反應(yīng)率和安全性。對(duì)于整體人群，Ribociclib聯(lián)合氟維司群治療可以顯著改善PFS，聯(lián)合治療與氟維司群?jiǎn)嗡幹委煹闹形籔FS分別為20.5個(gè)月(95%CI，18.5～23.5個(gè)月)與12.8個(gè)月(95%CI，10.9～16.3個(gè)月)，風(fēng)險(xiǎn)比為0.593(95%CI，0.480～0.732；P<0.001)，Ribociclib聯(lián)合氟維司群使疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低41%〔19〕。同時(shí)，Ribociclib聯(lián)合氟維司群作為一線或二線內(nèi)分泌治療方案，均可以觀察到與總體人群一致的治療效果。MONALEESA-3首次證明CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群對(duì)初治晚期乳腺癌患者的患者有效〔19〕。研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)Ribociclib聯(lián)合內(nèi)分泌治療可以作為HR+/HER2-絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者的一線治療方案；既往接受過(guò)晚期疾病內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的患者，可以從Ribociclib治療中獲益，氟維司群?jiǎn)嗡幹委熀吐?lián)合治療的PFS中位數(shù)分別為9.1個(gè)月與14.6個(gè)月，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了43%〔19〕。盡管方案修訂后男性患者有資格登記，但遺憾的是MONALEESA-3試驗(yàn)沒(méi)有男性患者登記，所以沒(méi)有男性患者應(yīng)用Ribociclib的研究結(jié)果。MONALEESA-3 AEs發(fā)生率與其他研究中觀察到的相似，進(jìn)一步證實(shí)了Ribociclib的有效性和安全性〔5,17〕。

2019年3月啟動(dòng)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)FACILE(NCT03944434)用于評(píng)估70歲以上、HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者一線使用非甾體芳香化酶抑制劑聯(lián)合Ribociclib的可行性。RIBBIT臨床試驗(yàn)旨在評(píng)估Ribociclib聯(lián)合芳香化酶抑制劑或氟維司群或卡培他濱并聯(lián)合貝伐珠單抗或紫杉醇和貝伐珠單抗，用于一線治療HR+/HER2-內(nèi)臟轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的安全性和有效性，試驗(yàn)的首要終點(diǎn)是PFS，該試驗(yàn)預(yù)計(jì)于2026年公布試驗(yàn)結(jié)果〔20〕。

正在進(jìn)行中的Ⅱ期臨床試驗(yàn)MAINTAIN預(yù)計(jì)入組132例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，這是一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)，針對(duì)的是使用芳香化酶抑制劑和CDK4/6抑制劑(使用palbociclib或Ribociclib)治療轉(zhuǎn)移性HR+/HER2-的乳腺癌發(fā)生疾病進(jìn)展的患者，使用氟維司群?jiǎn)嗡幹委熁蛘逺ibociclib聯(lián)合氟維司群治療，試驗(yàn)的目的是確定在更換內(nèi)分泌治療藥物后，患者是否繼續(xù)使用CDK4/6抑制劑(NCT02632045)〔20〕。

2.3Ribociclib在乳腺癌新輔助治療中的臨床研究 在MONALEESA-1(NCT01919229)試驗(yàn)中，對(duì)比了Ribociclib+來(lái)曲唑治療和單藥來(lái)曲唑新輔助治療HR+，HER2-絕經(jīng)后乳腺癌?；颊甙?∶1∶1比例分為3組，第1組患者接受來(lái)曲唑治療，第2和第3組分別接受400和600 mg/d的Ribociclib聯(lián)合來(lái)曲唑，在基線和治療14 d后，采集腫瘤穿刺活檢組織和手術(shù)組織，試驗(yàn)的主要目標(biāo)是通過(guò)評(píng)估第2和第 3組對(duì)比第1組的Ki-67值變化，對(duì)比不同治療方案的抗增殖反應(yīng)。第1組的Ki-67值比基線下降69%，第2和第3組的Ki-67值下降分別為96%和92%。Ribociclib+來(lái)曲唑的聯(lián)合使用的安全性可以接受，由于該研究入選患者量很少(n=14)，并未得出關(guān)于藥代動(dòng)力學(xué)的決定性結(jié)論，并且由于患者登記人數(shù)少，這項(xiàng)研究過(guò)早終止〔21〕。

FELINE臨床試驗(yàn)(NCT02712723)〔22〕總共入組121例HR+/HER2-接受新輔助治療的乳腺癌患者，受試者將被隨機(jī)(1∶1∶1)分為三組:來(lái)曲唑+安慰劑組、來(lái)曲唑+持續(xù)給藥組、來(lái)曲唑+間歇給藥組(3 w用藥/1 w休息)，受試者在治療后將隨訪5年，以確定Ribociclib與來(lái)曲唑聯(lián)合使用24 w是否比單獨(dú)使用來(lái)曲唑能改善5年無(wú)復(fù)發(fā)生存期，預(yù)計(jì)將于2023年公布試驗(yàn)結(jié)果。

2.4Ribociclib在乳腺癌術(shù)后輔助治療中的臨床研究 正在進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)EarLEE-1(NCT03078751)中，對(duì)HR+/HER2-高危早期乳腺癌患者使用Ribociclib聯(lián)合內(nèi)分泌治療，該研究的目的是分析患者術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療聯(lián)合Ribociclib的初步有效性和耐受性〔22〕。2018年10月啟動(dòng)的NATALEE(NCT03701334)是一項(xiàng)大型的隨機(jī)、多中心、開放標(biāo)簽Ⅲ期臨床試驗(yàn)，用于評(píng)估Ribociclib聯(lián)合內(nèi)分泌治療用于HR+/HER2-早期乳腺癌的有效性和安全性，該研究預(yù)計(jì)入組4 000例患者，試驗(yàn)的研究終點(diǎn)是無(wú)浸潤(rùn)性疾病生存期(iDFS)〔20〕。

2.5Ribociclib與更多藥物聯(lián)合治療的臨床研究 TRINITY-1臨床試驗(yàn)入組使用CDK4/6抑制劑治療后進(jìn)展的晚期或轉(zhuǎn)移性絕經(jīng)后乳腺癌患者，患者使用Ribociclib+依維莫司+依西美坦三藥聯(lián)合治療，試驗(yàn)的第一階段旨在評(píng)估MTD并確定RP2D，試驗(yàn)第二階段的目的是評(píng)估CDK4/6抑制劑治療進(jìn)展后，三藥聯(lián)合治療的抗腫瘤活性，該試驗(yàn)預(yù)計(jì)將于2020年8月公布最初的試驗(yàn)數(shù)據(jù)〔22〕。

另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)(NCT01872260)為Ribociclib和BYL719(PI3K-α抑制劑)的未來(lái)臨床發(fā)展提供信息，這是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心Ⅰb期臨床研究，評(píng)估三種治療方法的MTD和(或)RP2D，分別為Ribociclib聯(lián)合來(lái)曲唑、BYL719聯(lián)合來(lái)曲唑、Ribociclib+BYL719+來(lái)曲唑，通過(guò)Ⅰb期劑量遞增試驗(yàn)，分析聯(lián)合治療用于ER+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和初步的抗腫瘤活性〔23〕。

一項(xiàng)Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT02657343)旨在評(píng)估Ribociclib聯(lián)合抗HER2治療用于HER2+晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的安全性，在這項(xiàng)研究中有3個(gè)獨(dú)立的研究組，患者使用Ribociclib聯(lián)合T-DM1或者曲妥珠單抗治療，HR+/HER2-的患者使用Ribociclib+曲妥珠單抗+氟維司群三藥聯(lián)合治療，試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是MTD、RP2D和臨床獲益率〔23〕。

2017年9月啟動(dòng)的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)(NCT03294694)研究Ribociclib聯(lián)合PDR001(一種利用人體自身免疫控制腫瘤的藥物)，作為HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌(聯(lián)合使用氟維司群)和卵巢癌可能的治療方法〔24〕。

3 Ribociclib的不良反應(yīng)

Ribociclib的不良反應(yīng)很常見(jiàn)，MONALEESA-2試驗(yàn)中最常見(jiàn)的3或4級(jí)不良事件(≥兩組患者的5%)是中性粒細(xì)胞減少(Ribociclib組59.3%，安慰劑對(duì)照組0.9%)，白細(xì)胞減少(分別為21.0%和0.6%)，高血壓(分別為9.9%和10.9%)，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(分別為9.3%和1.2%)，淋巴細(xì)胞減少(分別為6.9%和0.9%)，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(分別為5.7%和1.2%),大多數(shù)轉(zhuǎn)氨酶酶升高的病例是無(wú)癥狀的，并且隨著劑量調(diào)整是可逆的〔14〕。Ribociclib治療組有5例(1.5%)患者出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥，而安慰劑組無(wú)1例出現(xiàn)發(fā)熱中性粒細(xì)胞減少癥〔14〕。Ribociclib治療組168例(50.3%)和安慰劑組140例(42.4%)發(fā)生感染；在這些感染中，最常見(jiàn)的是泌尿道感染(Ribociclib治療組和安慰劑組分別為10.8%和8.2%)和上呼吸道感染(Ribociclib治療組和安慰劑組分別為10.5%和10.6%)，主要是1級(jí)或2級(jí)感染。兩組均無(wú)4級(jí)感染。在接受600 mg Ribociclib治療的患者中，3.3%的患者QTcF間期延長(zhǎng)到480 ms以上，0.9%的患者因QT間期延長(zhǎng)或暈厥而調(diào)整或中斷了Ribociclib劑量，故Ribociclib不應(yīng)與延長(zhǎng)QT間期的藥物合用。Ribociclib是細(xì)胞色素p450(cyp3a4)的底物，因此不建議同時(shí)使用強(qiáng)cyp3a4抑制劑和誘導(dǎo)劑，因?yàn)樗鼈兛赡芨淖僐ibociclib的血漿濃度。如果不能避免使用強(qiáng)的cyp3a4抑制劑，則應(yīng)減少Ribociclib的劑量。石榴和葡萄柚(包括果汁)不被推薦，因?yàn)樗鼈兡芤种芻yp3a酶，并可能增加Ribociclib的濃度。

綜上，Ribociclib聯(lián)合內(nèi)分泌治療(包括芳香化酶抑制劑和氟維司群等)一線治療HR+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌具有良好的療效和安全性，與接受安慰劑+內(nèi)分泌治療的婦女相比，PFS明顯延長(zhǎng)，Ribociclib聯(lián)合內(nèi)分泌治療的總體反應(yīng)率和臨床受益率也明顯高于安慰劑組，在MONALEESA-7試驗(yàn)中，與單純內(nèi)分泌治療相比，聯(lián)合Ribociclib治療可顯著延長(zhǎng)患者的總體生存期，大多數(shù)患者長(zhǎng)期服用Ribociclib具有可接受的AEs。目前多項(xiàng)有關(guān)Ribociclib與靶向藥物聯(lián)合治療HR+乳腺癌的臨床研究正在進(jìn)行中，期待更多的臨床研究結(jié)果，擴(kuò)大Ribociclib在乳腺癌治療中的適應(yīng)證，進(jìn)一步完善Ribociclib的合理用藥，使包括Ribociclib在內(nèi)的CDK4/6抑制劑在未來(lái)可能成為HR+乳腺癌治療的基礎(chǔ)用藥。