氟達拉濱聯(lián)合中劑量阿糖胞苷用于急性髓系白血病治療的療效及不良反應

孫善芳，袁紅建，鄧銀芬，潘懷富

（泰州市第二人民醫(yī)院血液科，江蘇 泰州 225500）

急性髓細胞白血病（acute myelocytic leukemia，AML）是臨床白血病中極為常見類型，是一種髓系造血干細胞惡性疾病。多數(shù)患者病情危急，預后兇險，治療不及時，將嚴重危及生命。AML誘導緩解后治療的有效手段是干細胞移植，而對于無干細胞條件的AML患者來說，中大劑量的阿糖胞苷是最常用的鞏固治療方案[1]。但研究顯示[2]，僅采用化療的方式有70%的AML患者無法獲得長期生存期，因此，如何延長患者的生存期，提高臨床治療效果，是一個急需要解決的問題。氟達拉濱聯(lián)合中劑量阿糖胞苷是常用治療急性髓系白血病的方案，將這個方案用于化療達CR后的AML患者，相關文獻報道目前還不是很多[3]。本研究將此方案用于經(jīng)過1～2療程誘導緩解達CR后鞏固化療患者，觀察患者化療后的臨床療效和不良反應發(fā)生情況，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取本院2010年9月至2016年10月收治的36例AML患者研究對象，所有患者均經(jīng)細胞遺傳學、免疫學、形態(tài)學等確診，符合《血液病診斷及療效標準》。將所有患者根據(jù)治療方案不同分為觀察組18例與對照組18例，觀察組給予FA方案治療，對照組給予ID-Arac方案治療。觀察組男10例，女8例；年齡21～65歲，平均年齡（44.2±8.2）歲；根據(jù)法國、美國和英國急性白血病的分型（FAB）：1例M1，5例M2，5例M4，7例M5；根據(jù)危險度分層：4例低危，13例中危，1例高危。對照組男11例，女7例；年齡22～65歲，平均年齡（45.2±7.2）歲；FAB分型：1例M1，5例M2，6例M4，6例M5；根據(jù)危險度分層：5例低危，12例中危，1例高危。納入標準：①符合AML診斷標準者；②患者及其家屬知情研究并簽署同意書者；③無其他第2原發(fā)惡性腫瘤者。排除標準：①嚴重內(nèi)科疾病者；②心、肝、腎功能嚴重不足者。兩組患者臨床資料相比差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

1.2 方法 兩組患者均行1～2療程的誘導緩解化療方案：①MA：第1～3天米托蒽醌（浙江瑞新藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H10960120，規(guī)格型號：5 mg），8～10 mg/（m2·d）；第1～7天阿糖胞苷（阿特維斯制藥有限公司，批準文號JX20040073，規(guī)格型號：0.1 g），100 mg/（m2·d）；②DA：第1～3天柔紅霉素（正輝瑞制藥有限公司，國藥準字H33020925，規(guī)格型號：20mg），45mg/（m2·d）；第1～7天阿糖胞苷100 mg/（m2·d）；③AA：第1～3天去甲氧柔紅霉素（輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20040582，規(guī)格型號：5mg），第1～7天阿糖胞苷100 mg/（m2·d）。緩解方案后，觀察組采用FA或FLAG方案鞏固。FA方案：第1～5天氟達拉濱（海正輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20054378，規(guī)格型號：50mg），25～30mg/（m2·d），輸注 30 min；輸注氟達拉濱4 h后繼續(xù)滴注阿糖胞苷，每天2 g，持續(xù)4 h。FLAG方案：氟達拉濱（Flu）每天50mg，5～6d；阿糖胞苷（Ara-C）每天0.5～2.0 g，5～6 d。對照組再行中劑量阿糖胞苷單藥鞏固化療，第1～5天滴注阿糖胞苷每天2 g。然后兩組均采用標準方案維持化療（包括MA，TA，HA）。對兩組患者隨訪1年。

1.3 觀察指標 ①觀察兩組化療后骨髓抑制情況，參考WHO抗癌藥物急性及亞急性毒性反應分度標準，見表1。②兩組化療增效效果比較，以兩組完全緩解持續(xù)時間，中位生存時間等指標進行評價。③隨訪1年，統(tǒng)計兩組患者復發(fā)率。

表1 骨髓抑制的分度Table 1 Division of myelosuppression

1.4 統(tǒng)計學方法 選用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件，計量資料采用“±s”表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用例數(shù)（n）表示，計數(shù)資料組間率（%）的比較采用χ2檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組化療治療效果 觀察組患者DOR和中位OS分別為12個月和24個月，對照組分別為6個月、16個月，觀察組均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.2 兩組患者骨髓抑制及復發(fā)率比較 隨訪1年后發(fā)現(xiàn)，觀察組復發(fā)率（44.44%）、死亡率（27.78%）顯著低于對照組復發(fā)率（61.11%）、死亡率（44.44%），組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。觀察組有16例（88.89%）患者4度骨髓抑制，對照組有10例（55.56%）患者出4度骨髓抑制，兩組患4度骨髓抑制發(fā)生率對比有差異有統(tǒng)計學意義（χ2=27.688 5，P＜0.05）。

表2 隨訪1年兩組患者治療療效對比[n（%）]Table 2 Follow up 1 years,two groups of patients curative effect contrast[n(%)]

3 討論

AML是常見的血液惡性腫瘤，雖然通過誘導化療CR率高達50%～80%，年齡＜60歲的患者CR率高達70%～80%，3年總生產(chǎn)率為50%，但是最終會有50%～70%患者會復發(fā)[4]。雖然異基因造血干細胞移植能治愈50%～60%患者，但由于可以開展移植的基層醫(yī)院并不多，所以絕大多數(shù)CR患者還是需要通過化學治療來延長生存期[5]。緩解后治療的目的是爭取在腫瘤細胞產(chǎn)生耐藥性之前，將體內(nèi)剩余的白血病細胞消滅，延長生存，減少復發(fā)[6-7]。研究顯示[8]，如果不行鞏固治療，AML中位緩解時間只有4個月，因此緩解后治療重要性大于誘導緩解，化療劑量更大。

根據(jù)成人急性髓系白血?。ǚ茿PL）中國診療指南（2017年版），年齡≥60歲；此前有MDS或MPN病史；治療相關性/繼發(fā)性AML；高白細胞計數(shù)（WBC≥100×109/L）；合并CNSL；伴有預后差的染色體核型或分子遺傳學標志；誘導化療2個療程未達完全緩解[9]。以上治療方式為理想治療模式，但基礎醫(yī)院卻沒有臨床試驗參加和條件，所以需要一種強烈的鞏固強的化療方案。

氟達拉濱是一種核苷抑制物，其在血液中可迅速脫去磷酸，由載體介導進入細胞，然后通過脫氧胞苷激酶磷酸化轉為活性F-Ara-ATP，可有效抑制DNA、蛋白質合成和RNA轉錄，所以可運用于rrAML治療[10]。本院于2010年9月開始對18例經(jīng)蒽環(huán)類加標準量的阿糖胞苷1～2個療程CR的患者，用FA方案治療1～2個療程，對比中劑量Ara-C18例患者發(fā)現(xiàn)：觀察組患者4度骨髓抑制的發(fā)生率高于對照組，中性粒細胞計數(shù)＜0.5×109/L和血小板＜20×109/L持續(xù)時間長，但DOR和OS延長，所以作者認為無條件開展移植的基層醫(yī)院可以嘗試本方案。

綜上所述，采用氟達拉濱聯(lián)合中劑量阿糖胞苷方案治療經(jīng)誘導緩解化療方案誘導完全緩解的AML患者，可以明顯降低患者復發(fā)率、死亡率，盡管骨髓抑制明顯，且不會提高感染率，具有臨床意義。