外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)與妊娠期糖尿病的相關(guān)性

華素環(huán)，李筱梅，喬小改，王冬亮

（鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450014）

妊娠期糖尿病（GDM）是妊娠前期糖代謝正?；蛴袧撛谔悄土繙p退，在妊娠24～28周及以后，進(jìn)行OGTT檢測(cè)結(jié)果異常的孕婦。妊娠期糖尿病發(fā)生率世界各國(guó)報(bào)道為1%～14%，我國(guó)發(fā)生率為1%～5%，近些年有明顯增高趨勢(shì)[1]。妊娠期糖尿病孕婦其糖代謝異常多數(shù)于產(chǎn)后恢復(fù)正常，但后期患2型糖尿病幾率增加。妊娠期糖尿病的臨床機(jī)制較為復(fù)雜，其并發(fā)癥對(duì)母嬰造成的危害不容小噓，因此加強(qiáng)對(duì)妊娠期糖尿病發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識(shí)，是十分重要的。而目前對(duì)妊娠期糖尿病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制尚未明確，一般認(rèn)為其發(fā)生機(jī)制與2型糖尿病具有一定的相似性，2型糖尿病的發(fā)生主要以胰島素抵抗或分泌不足為主，因此妊娠期糖尿病的發(fā)生可能與胰島素的抵抗相關(guān)，而妊娠期糖尿病孕婦胰島素抵抗的相關(guān)病理特征，常表現(xiàn)為慢性炎癥反應(yīng)[2]。外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞百分比是機(jī)體慢性炎癥常用的檢測(cè)指標(biāo)之一，既往對(duì)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞百分比對(duì)妊娠期糖尿病的相關(guān)性研究較少，因此，孕期外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞百分比的變化是否與妊娠期糖尿病的發(fā)生存在相關(guān)尚不明確。本研究以316例于鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院定期圍產(chǎn)保健的孕婦為研究對(duì)象，探討妊娠期外周血中白細(xì)胞計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞百分比變化情況是否與妊娠期糖尿病的發(fā)生存在相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性選取鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院2017年1月至2018年1月期間孕周為37～42周定期行圍產(chǎn)保健的316例單胎初產(chǎn)孕婦，將其分為妊娠期糖尿病組（GDM組）158例和正常妊娠組（即對(duì)照組）158例。其中妊娠期糖尿病組孕婦年齡為21～43歲，平均年齡（30.196±3.935）歲，孕周37～42周，平均孕周（38.924±0.939）周；均為單胎。對(duì)照組孕婦年齡22～40歲，平均年齡（30.506±3.206）歲；孕周37～42周，平均孕周（38.838±0.931）周；均為單胎初產(chǎn)。兩組研究對(duì)象的年齡、種族、孕周、產(chǎn)次等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入標(biāo)準(zhǔn)：選取孕婦為孕37～42周于本院定期行圍產(chǎn)保健的單胎初產(chǎn)孕婦，既往無(wú)高血壓、糖尿病、不良孕產(chǎn)史、白血病、感染相關(guān)的疾病等病史。對(duì)所有研究對(duì)象于24～28周進(jìn)行75 g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（即OGTT）檢測(cè)，其中GDM孕婦OGTT檢測(cè)結(jié)果異常并確診為GDM的孕婦，其診斷標(biāo)準(zhǔn)：禁食至少8 h。檢查時(shí)，5～10 min內(nèi)口服含75 g葡萄糖的液體300 ml，分別測(cè)定孕婦服空腹及服糖后1、2h的血糖水平。3項(xiàng)血糖值應(yīng)分別低于5.1 mmol/L、10.0 mmol/L、8.5 mmol/L（92 mg/dl、180 mg/dl、153 mg/dl），任何一項(xiàng)血糖值達(dá)到或超過(guò)上述標(biāo)準(zhǔn)即可診斷GDM。

1.2 方法 對(duì)定期行圍產(chǎn)保健的孕37～42周的單胎初產(chǎn)孕婦抽取2 ml外周靜脈血，并運(yùn)用EDTA-K2采血管抗凝處理，將所有樣本均于采血后2 h內(nèi)進(jìn)行血細(xì)胞分析檢測(cè)。本實(shí)驗(yàn)所使用的樣本檢測(cè)儀為Sysmex-XN1000全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀，并嚴(yán)格按照儀器操作的要求步驟處理樣本，該儀器包含檢測(cè)系統(tǒng)、原裝配套試劑及質(zhì)控品，其試劑及質(zhì)控品均在有效期內(nèi)，儀器按使用要求校對(duì)準(zhǔn)確。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 利用SPSS 22.0軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，對(duì)兩組符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)，計(jì)量資料之間的比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，對(duì)非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)比較，采用秩和檢驗(yàn)，并用四分位數(shù)進(jìn)行表示，并繪制預(yù)測(cè)孕期GDM患病的ROC曲線，并對(duì)其進(jìn)行分析，采用Spearman對(duì)兩組數(shù)據(jù)進(jìn)行相關(guān)性分析，當(dāng)P＜0.05時(shí)差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對(duì)兩組研究對(duì)象的年齡、孕周進(jìn)行分析比較 對(duì)兩組研究對(duì)象的年齡、孕周進(jìn)行分析比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

表1 兩組研究對(duì)象年齡及孕周的比較（±s）Table 1 Comparison of age and gestational age of two groups of subjects(±s)

表1 兩組研究對(duì)象年齡及孕周的比較（±s）Table 1 Comparison of age and gestational age of two groups of subjects(±s)

孕周38.924±0.939 38.838±0.931 0.818 0.414組別GDM組對(duì)照組t值P值例數(shù)158 158年齡30.196±3.935 30.506±3.206 0.768 0.443

2.2 對(duì)兩組研究對(duì)象的不同WBC（×109）及NEUT（%）值進(jìn)行比較 對(duì)兩組研究對(duì)象的不同WBC（×109）及NEUT（%）值進(jìn)行比較分析，GDM組孕婦WBC（×109）及NEUT（%）值均高于對(duì)照組，兩組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組孕婦WBC（×109）及NEUT（%）值比較Table 2 Comparison of WBC（×109）and NEUT（%）values between two groups of pregnant women

2.3 GDM與 WBC（×109）及NEUT（%）值的相關(guān)性分析 運(yùn)用Spearman相關(guān)性分析對(duì)GDM與WBC（×109）及NEUT（%）值之間的關(guān)系進(jìn)行分析比較，得出GDM與WBC（×109）的相關(guān)系數(shù)為0.307，P＜0.05，與NEUT（%）相關(guān)系數(shù)為0.153，P＜0.05，可見(jiàn)GDM與WBC（×109）及NEUT（%）值呈正相關(guān)。

2.4 預(yù)測(cè)孕婦孕期GDM患病的ROC曲線分析 316例孕婦的WBC（×109）、NEUT（%）值預(yù)測(cè)GDM患病情況的ROC曲線面積為0.677、0.589，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)圖1、表3。

圖1 孕期GDM患病的ROC曲線圖Figure 1 ROC curve of GDM prevalence during pregnancy

表3 曲線下面積Table 3 Area under curve

3 討論

近年來(lái)隨著生活質(zhì)量的提高，GDM的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，其并發(fā)癥對(duì)母嬰的健康造成嚴(yán)重危害，也使我們?cè)絹?lái)越重視GDM的發(fā)生，迫使我們更深入的探討GDM的發(fā)生發(fā)展機(jī)制及相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè)，以便更好的管理處于妊娠期的孕婦。GDM孕婦血糖水平通常于產(chǎn)后6周恢復(fù)正常，但其后期發(fā)展成2型糖尿病的幾率較正常孕婦明顯增加。因此對(duì)GDM孕婦相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)的研究及孕期管理是十分必要的。

處于妊娠期的孕婦因其胎兒從母體攝取的葡萄糖量增加，是母體孕期腎血漿流量及腎小球?yàn)V過(guò)率均增加，但其腎小管對(duì)葡萄糖的再吸收率不能相應(yīng)增加，導(dǎo)致部分孕婦排糖量增加，而妊娠中后期，隨著孕周的增加，孕婦體內(nèi)的抗胰島素樣物質(zhì)也相應(yīng)增加，如胎盤(pán)生乳素、皮質(zhì)醇、孕酮、雌激素和胎盤(pán)胰島素酶等物質(zhì)使孕婦對(duì)胰島素敏感性下降，因此為了維持孕婦正常的糖代謝水平，其體內(nèi)的胰島素需求量必須相應(yīng)增加，而對(duì)于胰島素分泌受限的部分孕婦，妊娠期不能代償這一生理變化而使體內(nèi)血糖升高，從而發(fā)生GDM。這些變化背后的病理生理學(xué)機(jī)制還沒(méi)有被完全理解。然而，所有這些變化都伴隨著氧化應(yīng)激。兩個(gè)主要的病理誘導(dǎo)GDM的機(jī)制涉及到導(dǎo)致胰島素抵抗的生化途徑慢性亞臨床炎癥。炎癥是一種被公認(rèn)的氧化應(yīng)激的表現(xiàn)，以及各種各樣的產(chǎn)生炎癥介質(zhì)的途徑（如粘附分子和白細(xì)胞介素）所有這些都是由氧化應(yīng)激引起的。長(zhǎng)期刺激急性發(fā)作慢性炎癥可能與胰島素抵抗的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[3]。

有研究認(rèn)為[4-5]，WBC作為機(jī)體炎癥反應(yīng)常用的檢測(cè)指標(biāo)之一，與胰島素抵抗的發(fā)生存在相關(guān)性，因此檢測(cè)外周血WBC變化情況，可作為評(píng)估機(jī)體胰島素抵抗情況提供一定參考。有學(xué)者認(rèn)為[6]，WBC刺激會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞因子分泌過(guò)多，并最終導(dǎo)致基因或新陳代謝的個(gè)體發(fā)展為糖尿病。相關(guān)的細(xì)胞因子主要包括IL-1、IL-6和腫瘤壞死因子（TNF），其中IL-6是一種強(qiáng)有力的WBC分化因子，主要由脂肪組織產(chǎn)生，與胰島素抵抗有關(guān)。激素是WBC和胰島素敏感性之間的另一種可能的聯(lián)系。各種各樣的激素在WBC的表面有受體，并且已經(jīng)被證明在它們的生產(chǎn)和成熟中起著重要作用，因此WBC可能與GDM的發(fā)生存在一定的相關(guān)性。相關(guān)研究表明[7-8]，慢性炎癥通過(guò)反復(fù)抑制與胰島素受體相關(guān)的酪氨酸激酶途徑，促進(jìn)胰島素抵抗的發(fā)生，以導(dǎo)致GDM的發(fā)生。然而，外周血WBC是一種標(biāo)準(zhǔn)的、廉價(jià)的炎癥生物標(biāo)志物，通常用于臨床實(shí)踐。在產(chǎn)前護(hù)理期間，它還作為常規(guī)血液檢測(cè)進(jìn)行。對(duì)于孕婦來(lái)說(shuō)，血常規(guī)最常用的成分可能是血紅蛋白來(lái)確定貧血的存在。較少的注意力集中在WBC（×109）上，除非有人懷疑任何正在進(jìn)行的炎癥或感染過(guò)程。Pattan等[9]學(xué)者通過(guò)限制研究人口數(shù)的縱向研究，探索與GDM有關(guān)的常見(jiàn)血液成分，在妊娠早期，妊娠期增加的WBC（×109）與葡萄糖耐受不良的程度或嚴(yán)重性有關(guān)。

一直以來(lái)，我們只意識(shí)到WBC（×109）的局限性，因?yàn)樗茄装Y反應(yīng)的一個(gè)相對(duì)非特異性的標(biāo)記，受到許多因素的影響，所以研究WBC（109）與GDM的相關(guān)性，需要將其在預(yù)測(cè)GDM中的作用與特定的炎癥標(biāo)記物進(jìn)行比較。由此可見(jiàn)，WBC（×109）是發(fā)生GDM的風(fēng)險(xiǎn)因素之一。同樣，王鳳玲及田松柏等[10-11]學(xué)者認(rèn)為，WBC（×109）的測(cè)定可作為早期觀察GDM可能發(fā)生的指標(biāo)之一。Yang H等[12]學(xué)者，對(duì)產(chǎn)婦保健手冊(cè)、醫(yī)療記錄和實(shí)驗(yàn)室信息系統(tǒng)獲得了社會(huì)人口和妊娠特征以及血液參數(shù)，通過(guò)采用多元邏輯回歸、χ2試驗(yàn)、接收機(jī)算子特征曲線（ROC）和Fisher線性判別法分析了變量在開(kāi)發(fā)GDM中的篩選效果，得出妊娠期婦女的中性粒細(xì)胞（NEU）、淋巴細(xì)胞（LYM）、血小板（PLT）和紅細(xì)胞（RBC）計(jì)數(shù)均顯著增高，與GDM呈正相關(guān)。孕婦白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)是妊娠期糖尿病的重要相關(guān)性。紅細(xì)胞和血小板數(shù)量的增加可能會(huì)保護(hù)孕婦不受糖尿病的發(fā)展，但其發(fā)生機(jī)制還有待討論。

有研究表明[13]，以妊娠早期進(jìn)行定期圍產(chǎn)保健的孕婦為研究對(duì)象，對(duì)這些研究對(duì)象進(jìn)行回顧性研究，通過(guò)比較分析GDM組和糖耐量正常（NGT）組的孕婦妊娠早期外周血中WBC（×109）變化情況，發(fā)現(xiàn)GDM組的孕婦妊娠早期外周血中WBC（×109）水平較NGT組明顯增高，因此，推測(cè)機(jī)體中存在的某些炎癥因素極大可能在GDM的發(fā)生發(fā)展中起到了一定的相關(guān)影響作用。然而，機(jī)體中可以運(yùn)來(lái)反映體內(nèi)炎癥發(fā)生發(fā)展的指標(biāo)有很多，其中的外周血WBC（×109）水平就是目前最常用的反應(yīng)人體炎癥情況的相關(guān)指標(biāo)之一。孕婦妊娠早期機(jī)體外周血中WBC（×109）水平的增高可能是其妊娠期發(fā)生GDM的一個(gè)獨(dú)立影響因素，通過(guò)運(yùn)用回歸分析的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法證實(shí)了，處于妊娠早期的孕婦外周血中WBC（×109）水平對(duì)妊娠期出現(xiàn)GDM的發(fā)生發(fā)展機(jī)制可能表現(xiàn)為兩個(gè)方面：①機(jī)體中的炎癥介質(zhì)通過(guò)觸發(fā)體內(nèi)的脂肪細(xì)胞相應(yīng)分泌功能，使脂肪細(xì)胞分泌的游離性脂肪酸量較前增加，從而促使機(jī)體內(nèi)組織對(duì)體內(nèi)胰島素的反應(yīng)性較前降低；②機(jī)體內(nèi)的部分炎癥介質(zhì)也可通過(guò)影響體內(nèi)胰島素特有的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路產(chǎn)生影響作用，即外周血中某些炎癥介質(zhì)通過(guò)降低胰島素相關(guān)受體的酪氨酸激酶活性，而使體內(nèi)與胰島素對(duì)應(yīng)的受體底物產(chǎn)生一定磷酸化現(xiàn)象，促使機(jī)體內(nèi)皮功能出現(xiàn)紊亂和激發(fā)體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)過(guò)程等途徑增加機(jī)體胰島素的抵抗情況。由于罹患糖尿病的患者，無(wú)論是處于妊娠期還是非妊娠期，機(jī)體體內(nèi)可能都存在糖類(lèi)、蛋白質(zhì)類(lèi)及脂質(zhì)類(lèi)等三大物質(zhì)代謝水平的異常，這可能誘發(fā)機(jī)體發(fā)生輕度、持續(xù)性的慢性炎癥反應(yīng)，進(jìn)而引起機(jī)體外周血中WBC（×109）的增高，反過(guò)來(lái)，這種機(jī)體持續(xù)存在的慢性炎癥反應(yīng)過(guò)程可以通過(guò)進(jìn)一步觸發(fā)機(jī)體內(nèi)的某些氧化應(yīng)激反應(yīng)，而導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)炎癥物質(zhì)或因子的釋放較之前明顯增加，從而持續(xù)加重機(jī)體的胰島素抵抗情況，形成一個(gè)惡性循環(huán)過(guò)程。孕婦妊娠早期外周血中WBC（×109）的增加情況可能直接影響著GDM的發(fā)生，因此，孕婦妊娠早期外周血中WBC（×109）變化情況可能與妊娠中、晚期體內(nèi)的血糖及胰島素變化情況呈一定的正相關(guān)性，從而孕婦妊娠期外周血中WBC（×109）變化情況與GDM的發(fā)生可能也存在一定的相關(guān)性，孕婦外周血中WBC（×109）水平可能是GDM發(fā)生的一個(gè)有用的預(yù)測(cè)因子。

本研究結(jié)果顯示，通過(guò)對(duì)兩組研究對(duì)象的年齡、孕周分析比較，發(fā)現(xiàn)其結(jié)果無(wú)明顯差異，但因其所選取樣本量的原因，孕婦GDM的發(fā)生與孕周是否存在一定相關(guān)性，還進(jìn)一步的研究證實(shí)。而通過(guò)對(duì)兩組研究對(duì)象中外周血WBC（×109）及NEUT（%）值分析比較得出，GDM組孕婦外周血中WBC（×109）及 NEUT（%）值均高于對(duì)照組，且 WBC（×109）、NEUT（%）值預(yù)測(cè)GDM患病情況的ROC曲線面積為0.677、0.589，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而GDM與WBC（×109）的相關(guān)系數(shù)為0.307，呈正相關(guān)，GDM與NEUT（%）相關(guān)系數(shù)為0.153，但因相關(guān)系數(shù)＜0.3，一般認(rèn)為 GDM與NEUT（%）無(wú)明顯相關(guān)性。外周血中WBC（×109）作為臨床慢性炎癥的標(biāo)志物之一，其增高可能與GDM的發(fā)生具有一定的相關(guān)性，但其確切機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，血常規(guī)作為一項(xiàng)妊娠期圍產(chǎn)保健時(shí)重要檢測(cè)指標(biāo)之一，不僅能直觀的觀察妊娠期外周血血液成分的變化情況，還能通過(guò)對(duì)孕婦妊娠期外周血中WBC（×109）變化情況的分析，考慮處于妊娠期的孕婦罹患GDM的風(fēng)險(xiǎn)性，為臨床醫(yī)生認(rèn)識(shí)GDM的發(fā)生提供一項(xiàng)新的思路，對(duì)減少GDM的發(fā)生及早期預(yù)防具有一定參考的意義。由于本研究未對(duì)整個(gè)孕期進(jìn)行研究，因此得出的結(jié)果具有一定的局限性，需要我們進(jìn)行更深入的探討研究。