繼發(fā)于甲狀旁腺功能亢進(jìn)的嚴(yán)重骨骼病理損害

盧帥 查曄軍 公茂琪 陳辰 孫偉桐 花克涵 楊豪 蔣協(xié)遠(yuǎn)

原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(primary hyperparathroidism，PHPT)是由于甲狀旁腺本身的病變(包括甲狀旁腺腺瘤，增生或癌變等)導(dǎo)致甲狀旁腺素(PTH)合成和分泌增多，引起鈣、磷和骨代謝紊亂的一種全身性疾病。國內(nèi)發(fā)病率隨年齡增加而增加，發(fā)病率約為1/1 000[1]。國外男性發(fā)病率為1/500，女性為1/2 000[2]。隨著檢測方法增加，發(fā)病率有增加趨勢。臨床表現(xiàn)主要為骨吸收增加的骨骼病變，尿鈣排泄過多的泌尿系統(tǒng)結(jié)石，高鈣低磷血癥。我國目前PHPT以骨型和腎型多見。其中骨型PHPT患者PTH明顯增高，通過胃腸道、腎及骨骼系統(tǒng)的影響，導(dǎo)致成骨、破骨活動增加，骨轉(zhuǎn)換率明顯提高，其中以破骨為主，導(dǎo)致多種骨質(zhì)破壞[3]。骨科就診時(shí)表現(xiàn)多種多樣，難以鑒別。本研究回顧分析近期收治的PHPT患者的病例資料，對其所致的嚴(yán)重骨病理損害狀況進(jìn)行分析。

資料與方法

一、資料

2015年1月至2018年1月北京積水潭醫(yī)院以復(fù)雜骨病理損害為首診的PHPT患者21例。(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：實(shí)驗(yàn)室檢測血清PTH升高；臨床表現(xiàn)以骨病理損害為主；影像學(xué)顯示骨質(zhì)異常。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后病理證實(shí)甲狀旁腺組織未見異常；無癥狀型甲狀旁腺功能亢進(jìn)；影像學(xué)未見骨質(zhì)破壞。

患者均為骨科系統(tǒng)科室首診，患者病情復(fù)雜均就診于2個及以上不同科室。男13例，女8例。年齡(35.27±14.47)(15～57)歲。

二、方法

評估生化指標(biāo)：血清Ca，P，堿性磷酸酶(ALP)，PTH等；相關(guān)影像學(xué)檢查：骨骼X線檢查，CT，核素骨掃描，頸部CT，頸部B超等。此外，對于行甲狀旁腺切除的11例患者，匯總術(shù)前術(shù)后血Ca、P、ALP、PTH等生化指標(biāo)、術(shù)后甲狀旁腺病理結(jié)果；11例骨腫瘤患者匯總病理活檢結(jié)果。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

21例中12例出現(xiàn)不同部位骨痛表現(xiàn)。19例患者出現(xiàn)嚴(yán)重骨質(zhì)疏松。骨折14例，大多為輕微暴力導(dǎo)致，其中5例為多處骨折，反復(fù)骨折。骨骼畸形4例，1例膝外翻畸形，2例多處長骨畸形，1例多處不規(guī)則畸形。11例骨腫瘤患者中，7例并發(fā)病理性骨折，患者骨骼系統(tǒng)表現(xiàn)多種多樣?；颊叨酁楣趋老到y(tǒng)嚴(yán)重多發(fā)損害，可表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松、骨痛、骨折、骨骼畸形等某個或多個骨病理損害形式。

1.實(shí)驗(yàn)室檢查：血Ca 4例正常，17例平均升高3.02(1.97～4.15)mmol/L。血P 8例正常，13例平均降低0.78(0.44～1.73)mmol/L 。血ALP 5例正常，16例平均升高549.40(53～2 254)IU/L。血PTH 21例平均升高1 185(95.8～5 000)ng/L。

11例患者行甲狀旁腺切除術(shù)，其血Ca、P、ALP、PTH平均值檢查結(jié)果，患者術(shù)前血Ca、PTH、ALP均明顯升高，血P低于正常值[(3.29±0.45)mmol/L、(0.65±0.15)mmol/L、(723.90±645.60)IU/L、(1 745.3±1 223.4)ng/L]。9例患者術(shù)后第1天血Ca即恢復(fù)正常，較術(shù)前明顯降低，8例血P較術(shù)前升高，9例ALP恢復(fù)正常；9例PTH恢復(fù)正常，較術(shù)前明顯降低[(2.28±0.32)mmol/L、(98±0.34)mmol/L、(213.7±134.8)IU/L、(64.0±61.7)ng/L](均P<0.05)。

2.影像學(xué)表現(xiàn)：7例行核素骨掃描，均為典型骨轉(zhuǎn)換增加為特征的代謝性骨病表現(xiàn)，出現(xiàn)不同部位核素聚集現(xiàn)象，代謝指數(shù)評分≥5分[4]。其中顱骨及下頜骨、胸骨、肋骨、肱骨較為常見。X線片表現(xiàn)多種多樣，以多發(fā)骨質(zhì)破壞為主。19例出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，皮質(zhì)下骨吸收，主要位于指骨、顱骨、肱骨、股骨等部位。

14例出現(xiàn)骨皮質(zhì)不連續(xù)，多處骨折，主要位于股骨、肱骨、脊柱、骨盆、髕骨等。其中1例為術(shù)后2年骨折不愈合。6例出現(xiàn)膨脹性骨質(zhì)破壞，皮質(zhì)間斷不連續(xù)，未見骨膜反應(yīng)，分別位于股骨、外踝、指骨、肱骨、腰椎等處。5例出現(xiàn)溶骨性破壞，分別位于股骨、顱骨、髂骨等處。4例出現(xiàn)骨畸形，四肢長骨彎曲畸形，膝外翻畸形，手部畸形等(圖1～5)。

3.病理檢查：21例患者中，11例疑似骨腫瘤患者均行活檢。3例為纖維囊性骨炎，4例為動脈瘤樣變，4例為不典型病理表現(xiàn)，如反應(yīng)性新生骨和纖維組織混雜，部分纖維內(nèi)有多量多核細(xì)胞聚集，豐富的微血管，無典型囊壁組織等，可排除惡性可能。

圖1股骨干病理性骨折圖2橈骨遠(yuǎn)端囊性變圖3脛腓骨骨質(zhì)疏松，骨皮質(zhì)變薄圖4顱骨密度減低，見斑片狀低密度影圖5雙側(cè)髂骨、股骨多發(fā)骨折破壞

討 論

PHPT是由甲狀旁腺自身病變，如甲狀旁腺增生、甲狀旁腺腺瘤、甲狀旁腺癌等導(dǎo)致PTH異常升高引發(fā)的疾病，可通過手術(shù)治愈。其可分為有癥狀型和無癥狀型兩類。歐美等國的多數(shù)患者系無癥狀型，此種類型無骨痛、骨骼系統(tǒng)病變等特異表現(xiàn)，常常因在健康檢查發(fā)現(xiàn)血鈣增高，進(jìn)一步檢查而確診。本研究以癥狀型PHPT為常見，可出現(xiàn)消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、神經(jīng)肌肉系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)等多個系統(tǒng)臨床表現(xiàn)[5]。

癥狀型PHPT可分為3型。腎型PHPT：以腎病為首發(fā)癥狀，常為腎結(jié)石、輸尿管結(jié)石、慢性腎功能不全等表現(xiàn)。常為泌尿系統(tǒng)疾病就診時(shí)意外發(fā)現(xiàn)。骨型PHPT：在3型中最為多見，以骨病理損傷表現(xiàn)為主，常有骨痛主訴。骨骼系統(tǒng)表現(xiàn)多種多樣，病程越長，骨病理損傷越為嚴(yán)重[6]。嚴(yán)重影響患者健康和生活質(zhì)量?；旌闲蚉HPT：兼有上述兩型特點(diǎn)，表現(xiàn)為骨骼改變和腎功能疾患，還可出現(xiàn)消化性潰瘍、腹痛、精神癥狀等表現(xiàn)。

本組病例主要分析PHPT導(dǎo)致的嚴(yán)重骨骼系統(tǒng)損傷。其主要原因?yàn)镻HPT導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生過多PTH。PTH主要通過其靶器官骨骼和腎發(fā)揮作用，其異常變化導(dǎo)致骨礦代謝速率異常引起骨量變化[7]。引起骨病類型主要取決于激素在血液循環(huán)中的水平，增長速率及持續(xù)時(shí)間等因素[8]。PTH直接作用于骨骼系統(tǒng)，引起破骨細(xì)胞活躍度增加，最終導(dǎo)致嚴(yán)重骨骼損傷。

本研究患者PTH均明顯升高，為正常上限的78倍，加之病程長導(dǎo)致多發(fā)嚴(yán)重骨病損。骨痛、骨骼畸形、多發(fā)病理骨折、纖維性骨炎等中晚期病理損害均可見到。國外PHPT誘發(fā)骨質(zhì)破壞僅占臨床患者的5%～15%[9]。本組患者中，90%患者通過雙能X線吸收測定法檢查發(fā)現(xiàn)中、重度骨密度降低，平均年齡僅為35.3歲。本組病例的骨質(zhì)問題多出現(xiàn)于骨生長板閉合后的成年人群，可與發(fā)生于骨生長板未閉合青春期前的骨質(zhì)軟化即佝僂病相鑒別。佝僂病常發(fā)生于兒童時(shí)期，且血清鈣離子一般正常或者偏低，與本組病例血清鈣離子明顯升高不一致。本組病例中，中、重度骨密度降低現(xiàn)象出現(xiàn)在中年人群體，與正常骨質(zhì)流失導(dǎo)致的骨密度降低多發(fā)病于老年人群體不相符。故應(yīng)警惕青中年骨密度明顯降低患者罹患PHPT可能性。19%患者出現(xiàn)骨骼畸形，病程最長為10年，行截骨矯形手術(shù)。長期甲狀旁腺功能亢進(jìn)使骨骼多發(fā)損害嚴(yán)重變形，給患者帶來痛苦[10]。52%患者就診于骨腫瘤科，行穿刺或手術(shù)活檢，為纖維囊性骨炎、動脈瘤樣變等良性病變。后發(fā)現(xiàn)PHPT，為其導(dǎo)致骨病理損害。部分患者曾就診于其他醫(yī)院，僅根據(jù)影像學(xué)資料高度懷疑惡性腫瘤，建議行手術(shù)治療，骨科醫(yī)生應(yīng)警惕此類疾病，勿為單純影像學(xué)資料所欺騙。67%患者出現(xiàn)骨折表現(xiàn)，單處骨折、多發(fā)骨折、反復(fù)骨折、骨折不愈合均可出現(xiàn)。脊柱、肱骨均為好發(fā)部位[11]。本組病例中多為輕度外傷誘發(fā)骨折，其中1例患者10年間出現(xiàn)肱骨、腕骨、股骨3處骨折。本次就診時(shí)術(shù)前檢查發(fā)現(xiàn)PHPT，于普通外科切除甲狀旁腺，后未發(fā)生骨折。骨折患者就診時(shí)，對本病缺乏了解的醫(yī)生極易忽略，僅為其單純骨科手術(shù)，未解除誘發(fā)骨骼病變根本原因，治標(biāo)未治本。

影像學(xué)表現(xiàn)亦是診斷本病的有力提示，但早期無明顯改變，丟失鈣質(zhì)30%～50%時(shí)才出現(xiàn)異常[12]。骨吸收以骨膜下吸收最具特征性，出現(xiàn)率可達(dá)72%，是診斷本病可靠征象[13-14]。本組患者中90%患者影像學(xué)表現(xiàn)為中、重度骨質(zhì)疏松；有文獻(xiàn)報(bào)道PHPT早期影像學(xué)唯一表現(xiàn)為彌漫性骨質(zhì)疏松[15]。33%患者行核素骨掃描，異常聚集于骨組織，出現(xiàn)“黑顱征”、“串珠征”等特殊表現(xiàn)。28%患者X線表現(xiàn)為膨脹性骨質(zhì)破壞，皂泡樣改變，皮質(zhì)斷裂不連續(xù)。見于股骨近端、外踝等部位。23%患者出現(xiàn)溶骨性影像學(xué)表現(xiàn)，多發(fā)類圓形低密度影。此類與骨腫瘤X線表現(xiàn)易于混淆，如骨科醫(yī)生對本病了解不足，僅憑影像學(xué)資料或者個人經(jīng)驗(yàn)，極易導(dǎo)致錯誤判斷，延誤病情。

本組患者中，81%血Ca升高，100%PTH升高，76%ALP升高，60%血P降低。結(jié)合本組病例可以認(rèn)為，血Ca，ALP，PTH明顯升高，對本病具有較高的參考價(jià)值。吳全等[16]報(bào)道：73 例PHPT 癥患者中，80.8%的患者血Ca水平升高，PTH均升高，結(jié)果相似，可作為較為靈敏的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。血Ca和ALP為門診及入院常規(guī)檢查項(xiàng)目，在發(fā)現(xiàn)升高后，應(yīng)高度懷疑本病，行PTH測定等相關(guān)檢測，進(jìn)一步確診。

11例患者發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺功能亢進(jìn)后，由骨科系統(tǒng)轉(zhuǎn)入普通外科，行甲狀旁腺切除手術(shù)。術(shù)后80%患者血Ca、ALP、PTH恢復(fù)至正常水平，72%患者血P恢復(fù)正常。如前所述，PTH恢復(fù)正常對于抑制和延緩骨病發(fā)展至關(guān)重要。因此，一旦確診應(yīng)立即手術(shù)切除甲狀旁腺。切除甲狀旁腺后，骨骼系統(tǒng)恢復(fù)逐漸開始。有文獻(xiàn)報(bào)道，手術(shù)后6個月或1年，腰椎，股骨等處骨密度明顯增加[17-18]。即使在不補(bǔ)鈣的情況下此現(xiàn)象亦可存在[19]。在骨病理損害和PTH處理的先后順序方面，仍有爭議。有報(bào)道合并病理骨折時(shí)，骨折手術(shù)和甲狀旁腺切除可同時(shí)進(jìn)行，也可分開進(jìn)行[20]。本組病例，PTH均合并嚴(yán)重復(fù)雜骨骼病損，導(dǎo)致這一嚴(yán)重后果的重要原因便是PTH明顯升高且長期作用。因此，一旦發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺功能亢進(jìn)，應(yīng)積極明確病因并及時(shí)給予合適的治療。

PHPT發(fā)病率低，認(rèn)識不足極易誤診[21-22]。誤診可導(dǎo)致骨骼損害進(jìn)一步加重，進(jìn)入中晚期便出現(xiàn)纖維囊性骨炎、反復(fù)骨折、骨骼畸形等嚴(yán)重骨病理損害表現(xiàn)[23-24]。因此，骨科醫(yī)生應(yīng)加深對本病認(rèn)知，面對復(fù)雜嚴(yán)重骨病理損害時(shí)考慮本病的可能性。通過血Ca、PTH、ALP結(jié)果加以驗(yàn)證。一旦確診，及時(shí)行甲狀旁腺手術(shù)。術(shù)后骨痛等癥狀可明顯好轉(zhuǎn)[25]，同時(shí)抑制或逆轉(zhuǎn)骨病理損害，為患者精神、身體、經(jīng)濟(jì)帶來巨大裨益。由于發(fā)病率低，本組病例相對較少，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量和持續(xù)隨訪。