腹膜透析患者合并房顫的抗凝治療進(jìn)展

馬龍洲，麥一峰

作者單位： 315100 寧波，寧波市鄞州區(qū)第二醫(yī)院（馬龍洲）；寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院（麥一峰）

心房顫動(dòng)（房顫）是一種常見的心血管疾病。有研究顯示全球至少有3350萬年齡超過55歲的房顫患者[1]，預(yù)計(jì)未來50年還將翻一番。房顫的存在大大增加了腦卒中（血栓或腦出血）的發(fā)病率及心源性死亡的死亡率。腹膜透析是目前治療終末期腎臟病的有效方法之一，具有保護(hù)殘余腎功能、操作簡便、治療成本較低、家庭和社會(huì)回歸率高等優(yōu)勢。終末期腎?。‥SRD）合并房顫患者的卒中率是普通房顫患者的3～10倍[2]。房顫患者的卒中多由血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，血栓脫落引起，稱為心源性腦卒中，而血液透析會(huì)加重這種血液動(dòng)力學(xué)的不穩(wěn)定狀態(tài)。臨床主要應(yīng)用抗凝藥預(yù)防心源性腦卒中，但在ESRD中抗凝治療現(xiàn)在還存在一定爭議，甚至多項(xiàng)大型研究持否定態(tài)度。那么腹膜透析這一對(duì)血液動(dòng)力學(xué)影響較小的治療方案效果如何，筆者查閱國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就腹膜透析合并房顫患者的抗凝治療做一綜述。

1 尿毒癥患者抗凝治療的利與弊

目前全世界關(guān)于房顫合并腹膜透析患者的抗凝治療始終未有一個(gè)明確的結(jié)論。Kumar等[3]認(rèn)為華法林治療不能降低甚至可能增加房顫合并透析患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)，整體風(fēng)險(xiǎn)大于獲益。而Olesen等卻得出了相反的結(jié)論[4]。2018年BMJ再次將這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)問題擺在臨床醫(yī)生面前，目前只有2014年美國AHA/ACC/HRS指南認(rèn)為華法林（INR 2～3）可用于ESRD及透析患者抗凝治療。

2 華法林與新型口服抗凝藥（NOAC）的藥物特征

2.1 華法林 華法林是是雙香豆素衍生物，化學(xué)結(jié)構(gòu)為3-（a-苯基丙酮）-4-羥基香豆素，是現(xiàn)最主要的房顫抗凝治療藥物，其作用機(jī)制主要是在肝臟微粒體內(nèi)抑制維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，雙香豆素通過抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶的活性從而阻斷維生素KH2生成華法林分子，進(jìn)而抑制維生素K依賴性凝血因子的 -羧基化作用，最終起到凝血作用。華法林的作用起效時(shí)間長、半衰期在5～7 d，不同人應(yīng)用藥效差別大、容易受進(jìn)食種類影響，穩(wěn)定性較差，需經(jīng)常至醫(yī)院定期復(fù)查INR，出血風(fēng)險(xiǎn)高，目前指導(dǎo)華法林用藥主要根據(jù)CHA2DS2-VASc風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分和 HASBLED評(píng)分及2014年美國心房顫動(dòng)管理治療指南。

2.2NOAC NOAC不像傳統(tǒng)抗凝藥那樣作用于多個(gè)凝血因子，而是僅抑制某1個(gè)凝血因子，主要抑制凝血通路中的Xa和Ⅱa。抗凝作用不依賴于抗凝血酶，口服起效快，相對(duì)于華法林半衰期較短，具有良好的劑效關(guān)系，與食物和藥物之間很少相互作用，口服使用無需監(jiān)測常規(guī)凝血指標(biāo)，可以減少或者盡量避免因用藥不當(dāng)造成的藥物療效下降或者出血不良事件，且劑量個(gè)體差異小只需固定劑量服用，能夠預(yù)測藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)。NOAC局限包括缺乏有效的拮抗藥物以及出現(xiàn)使用過量時(shí)得救治方法，與藥物間相互作用的經(jīng)驗(yàn)有限，缺乏凝血試驗(yàn)來量化他們的出血風(fēng)險(xiǎn)，價(jià)格高昂，在我國廣泛推廣難度較大。

3 腹膜透析合并房顫患者的非藥物治療

房顫血栓栓塞預(yù)防的非藥物方法主要有以下3種：（1）外科左心耳手術(shù)治療分為經(jīng)胸直視下切除/結(jié)扎左心耳；（2）經(jīng)胸腔鏡切除/結(jié)扎和應(yīng)用封堵材料經(jīng)心耳穿刺封堵左心耳；（3）經(jīng)皮左心耳封堵（LAA）術(shù)。Watchman封堵器已獲得了歐洲和美國FDA認(rèn)可，已進(jìn)入臨床治療，同時(shí)有數(shù)據(jù)顯示在預(yù)防栓塞和降低總體病死率等方面均優(yōu)于華法林組，適用于一般房顫患者，對(duì)于是否能用于ESRD患者還需進(jìn)一步研究?，F(xiàn)心耳封堵術(shù)能否用于慢性腎臟病腎小球率過濾（GFR）＜30%的患者的試驗(yàn)已經(jīng)開始[5]，但是對(duì)于處于透析治療（包括血液透析以及腹膜透析）患者的手術(shù)治療還未有明確報(bào)道。

4 腹膜透析合并房顫使用華法林治療

華法林在房顫透析患者中的使用尚有爭議。有研究發(fā)現(xiàn)在透析患者房顫中使用華法林抗凝時(shí)，全身血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)降低[6]。Nochaiwong 等[7]也分析 16 項(xiàng)研究，3萬多例患者，透析合并房顫患者使用華法林會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)腦卒中的發(fā)生率并無影響。由于沒有明確的結(jié)論，因此不建議華法林作為腹膜透析并發(fā)房顫患者的常規(guī)抗凝方案，但華法林并非腹膜透析合并房顫患者抗凝治療的禁忌。用藥時(shí)可根據(jù)患者實(shí)際病情及需要，需咨詢患者個(gè)人意愿及嚴(yán)格檢測INR，使用量較常規(guī)方案需降低。

5 腹膜透析合并房顫使用NOAC治療

2018年美國杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心Inohara等[8]教授于JAMA上公布了最新研究成果：在超過141 000例心房顫動(dòng)住院患者中，10.6%的患者接受華法林治療，3.5%患者接受NOAC；與對(duì)照組相比，服用華法林和NOAC均增加患者病死率；而與服用華法林的患者相比，服用過 NOAC的患者在病死率和致殘率方面比例更低。但是該研究并未納如肌酐清除率（CrCl）＜30ml/min的人群，因此并不能成為腹膜透析患者使用 NOAC的一項(xiàng)依據(jù)?，F(xiàn)有的薈萃分析及臨床研究數(shù)據(jù)中達(dá)比加群酯、利伐沙班、依度沙班3類藥物均未涉及CrCl＜30ml/min的人群，且其藥物代謝一定程度上主要依靠腎臟代謝，風(fēng)險(xiǎn)較高，暫未被推薦用于ESRD以及透析患者。雖然有研究顯示達(dá)比加群可被血液透析清除，以對(duì)抗其過度抗凝，但腹膜透析是否能夠清除暫無文獻(xiàn)報(bào)道，暫不推薦用于腹膜透析患者中。阿哌沙班的研究未納入CrCl＜25 ml/min的人群，但2014年，美國FDA認(rèn)為在血液透析并發(fā)心房顫動(dòng)患者中可使用阿哌沙班（降低劑量至2.5mg，bid用于年齡≥80歲或體質(zhì)量＜60kg的患者）進(jìn)行抗凝治療。Lau等研究也提供了相關(guān)數(shù)據(jù)支持以上觀點(diǎn)[8]。但是在腹膜透析中 NOAC的使用數(shù)據(jù)暫時(shí)基本未見明確報(bào)道，依然缺乏直接臨床研究的證據(jù)，且各大指南或?qū)＜夜沧R(shí)推薦不一。總結(jié)各指南相關(guān)指導(dǎo)意見，NOACs在ESRD的使用需要根據(jù)其肌酐清除率進(jìn)行減量或者不推薦使用（表1）。以目前的數(shù)據(jù)顯示，在腹膜透析患者中暫不推薦使用任何NOAC治療心房顫動(dòng)。

6 總結(jié)

腹膜透析并發(fā)房顫患者的栓塞風(fēng)險(xiǎn)及抗凝后的出血風(fēng)險(xiǎn)均較一般房顫患者增高，抗凝藥物的使用一直是臨床懸而未決的一大難題。華法林在透析患者中的臨床應(yīng)用尚存在爭議，各大中心對(duì)于收益與風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)均未能得到一致結(jié)果，風(fēng)險(xiǎn)與收益還需臨床醫(yī)生根據(jù)患者實(shí)際情況具體衡量。近年來 NOAC進(jìn)入臨床，為腹膜透析并發(fā)房顫患者的抗凝治療帶來了新的希望。但由于缺乏大型的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持，并且它們?cè)谝欢ǔ潭壬弦蕾囉谀I清除，在透析患者中，該藥物的透析率尚無研究數(shù)據(jù)明確，因此，通常不推薦腹膜透析患者使用。

表1 NOACs在不同程度腎損傷合并心房顫動(dòng)抗凝使用的簡單總結(jié)