糖尿病相關(guān)治療對認知功能影響的研究進展

魏魏，陸媛

本文價值與局限性：

本文價值：癡呆及輕度認知功能障礙已經(jīng)嚴重影響人群的健康，但尚未找到認知功能障礙確切有效的治療方法，給社會和患者造成巨大的損傷。本文通過探討糖尿病相關(guān)治療對認知功能的影響，為糖尿病合并認知功能障礙的患者提供有益的借鑒，同時為探索新的認知功能障礙治療方法提供思路。

本文局限性：目前研究糖尿病相關(guān)治療對認知功能影響的文獻中動物實驗較多，缺乏高質(zhì)量的大規(guī)模、多中心的人群試驗研究，部分研究結(jié)論爭議較大，尚待進一步的研究來明確。

隨著人口老齡化加重，癡呆與輕度認知功能障礙（MCI）日益成為影響人們健康的慢性疾病。癡呆是一種以獲得性認知功能損害為核心，并導致患者日常生活、社會交往和工作能力明顯減退的綜合征，包括以阿爾茨海默?。ˋD）、血管性癡呆（VD）為主的多種癡呆類型。MCI 是指患者具有主觀或客觀的記憶或認知功能損害，但日常生活能力未受到明顯影響，介于正常老化與癡呆間的臨床狀態(tài)［1］。世界衛(wèi)生組織估計全球65 歲以上老年人群AD 的患病率為4%～7%，2001年全世界有超過2000 萬人患有癡呆癥，預計到2040 年將超過8000 萬［2］。

有研究表明糖尿病是認知功能障礙的獨立危險因素［3］。糖尿病患者較非糖尿病患者更容易出現(xiàn)認知功能障礙，可同時引起血管性認知功能障礙和神經(jīng)退行性改變，與健康對照組相比，所有類型的癡呆風險增加73%，其中AD 風險增加56%，VD 風險增加127%［4-5］。在糖尿病對非遺忘型MCI 導致癡呆影響風險的流行病學調(diào)查中，MCI 患者合并糖尿病比不合并者更容易發(fā)展為AD［6］。而AD 和糖尿病共同具有胰島素抵抗、代謝紊亂、氧化應(yīng)激增強、糖原合成酶過度活化、蛋白磷酸化失調(diào)等特征［7］，因此糖尿病患者進行日常飲食、運動、藥物等相關(guān)治療可能對患者的認知功能產(chǎn)生潛在影響，本文對國內(nèi)外相關(guān)研究進行綜述，重點探討糖尿病藥物治療對認知功能的影響，以期為糖尿病患者合并認知功能障礙治療提供有益的證據(jù)，為下一步治療和研究提供思路和借鑒。

1 糖尿病患者認知功能障礙的特點

1 型糖尿病和2 型糖尿病均與認知功能損害有關(guān)，且2型糖尿病與認知功能損害關(guān)聯(lián)更強［8］。糖尿病可引起中老年患者與其年齡不相符的認知區(qū)域損害，薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與非糖尿病對照組相比，2 型糖尿病患者認知功能測試結(jié)果更差，2 型糖尿病患者運動功能、執(zhí)行功能、加工速度受損最大［9］。MANSCHOT 等［10］對122 例2 型糖尿病患者、40 例1 型糖尿病患者及61 例健康對照者進行研究發(fā)現(xiàn)，2 型糖尿病患者的注意、執(zhí)行、信息處理速度及記憶功能下降。

2 糖尿病相關(guān)治療對認知功能影響

2.1 飲食治療 糖尿病患者在總量控制的前提下，可適當關(guān)注飲食對認知功能的影響。地中海飲食以高攝入水果、蔬菜、谷類、魚類、堅果和橄欖油為特征，流行病學研究和臨床試驗證明，地中海飲食可降低癌癥、代謝綜合征、血管疾病以及癡呆發(fā)病率［11］。

增加攝入主要存在于油性魚類中的兩種ω-3 多不飽和脂肪酸：二十二碳六烯酸（DHA）和二十碳五烯酸（EPA）可降低認知功能下降和癡呆的發(fā)病率［12］。葉酸也被證明可以預防內(nèi)側(cè)顳葉萎縮，體內(nèi)葉酸水平越高，任何類型MCI 轉(zhuǎn)化為癡呆的風險就越?。?3］。含多酚類食物有助于腦健康和保持老年認知功能，一項大規(guī)模流行病學研究顯示高攝入藍莓、草莓和黑莓等富含花青素多酚的漿果類水果可延緩認知功能老化2.5 年［14］。

2.2 運動治療 研究表明運動通過改變可塑性神經(jīng)元學習記憶機制對大腦健康產(chǎn)生直接的作用，可預防與年齡有關(guān)的認知和腦功能退化，減少年齡相關(guān)性腦萎縮［15］。通過運動可提高腦血流量，降低糖化血紅蛋白水平，改善血脂水平進而改善認知功能，改善大腦的可塑性，促進大腦神經(jīng)元代謝，減緩機體和認知衰老［16］。一項涉及1500 例受試者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)體育鍛煉能提高MCI 患者的整體認知能力［17］。

有研究招募2 型糖尿病患者參加為期6 個月的特定瑜伽訓練，其在意識、語言、記憶、語言流暢、視覺空間域等認知檢查中獲得更高的得分，顯示運動干預對2 型糖尿病患者整體認知功能有積極影響［18］；有研究運用“心理與阻力訓練研究”發(fā)現(xiàn)對減少MCI 有效［19］。另有研究者設(shè)計了為期12周的阻力訓練運動計劃，受試者參加了至少90%的訓練課程，應(yīng)用簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）測量未發(fā)現(xiàn)運動訓練在認知表現(xiàn)上具有顯著的益處［20］，但這些受試者在12 周干預后具有更佳的注意力和反應(yīng)［21］。

因此，運動療法被普遍認為可以改善血糖并有助于改善認知功能，但運動的方式、強度、時長等因素對認知功能的具體影響尚未明確，可進一步細化運動干預手段。

2.3 藥物治療 糖尿病藥物治療是控制糖尿病的核心手段，IDEA 研究在2169 例2 型糖尿病老年患者中分別給予強化治療和常規(guī)治療，顯示強化治療組有更好的血糖控制，同時隨訪6 年有更少的患者出現(xiàn)認知功能下降［22］。

2.3.1 二甲雙胍 二甲雙胍作為2型糖尿病的一線降糖藥物，在臨床上廣泛應(yīng)用。PINTANA 等［23］研究認為二甲雙胍能有效改善外周胰島素的敏感性，防止腦線粒體功能障礙，恢復學習行為。二甲雙胍還可以促進外周組織對葡萄糖的攝取，減少胰島素水平，減輕炎性反應(yīng)和血栓形成，降低代謝綜合征和2 型糖尿病的風險［24］。在自發(fā)性糖尿病伴高胰島素血癥小鼠模型中，二甲雙胍治療6周后可減少淀粉樣蛋白-β（Aβ）跨血-腦脊液屏障流入，明顯改善記憶障礙［25］。有研究表明二甲雙胍長期治療可降低認知功能衰退的風險［26］；二甲雙胍聯(lián)合有氧運動3 個月，對2 型糖尿病患者認知功能改善作用更明顯［27］；最新的國內(nèi)研究顯示二甲雙胍聯(lián)合多奈哌齊干預1 年后可改善非癡呆型血管性認知障礙合并糖代謝異?；颊叩恼J知水平［28］。據(jù)一項納入12.7 萬例非癡呆人群的大型觀察性研究顯示，口服二甲雙胍可以降低2 型糖尿病患者癡呆的患病風險［29］。

但IMFELD 等［30］回顧性研究顯示長期使用二甲雙胍患者較不使用者患AD 的風險更髙，可能由于服用二甲雙胍的患者維生素B12吸收減少，而維生素B12缺乏被認為是認知功能衰退的重要原因，因此，有研究認為補充維生素B12可能減輕二甲雙胍誘導的維生素B12缺乏，并可能改善認知［31］。

總體而言，二甲雙胍損害認知功能的相關(guān)研究樣本量較小且維生素B12缺乏影響因素較多，多數(shù)研究包括多項大樣本觀察性研究認為二甲雙胍對認知功能起到改善作用，證據(jù)級別可信度更高。因此，二甲雙胍更有可能改善認知功能，但目前相關(guān)作用機制并未明確，有待進一步的研究。

2.3.2 磺脲類 在磺脲類藥物中格列本脲和格列吡嗪已被證明是哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑［32］，而mTOR 通路在記憶學習和在包括AD 在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病中具有重要作用，因此此類藥物可能有利于糖尿病患者預防認知功能衰退。在自發(fā)性糖尿病合并高胰島素血癥小鼠模型中格列本脲被發(fā)現(xiàn)可恢復腦內(nèi)海馬突觸的可塑性、使血-腦脊液屏障正常化并改善記憶功能［25］。有研究顯示，格列苯脲可減少神經(jīng)元抗體誘導的突觸損傷，延緩AD 患者認知下降進展［33］。但上述IMFELD 等［30］回顧性研究顯示長期使用磺脲類藥物不具有改變AD 相關(guān)發(fā)病風險的作用?？傮w而言，磺脲類藥物在動物實驗中顯示其改善認知的價值，但臨床試驗較少，有待高質(zhì)量的研究來明確。

2.3.3 α-葡萄糖苷酶抑制劑 α-葡萄糖苷酶抑制劑與認知功能的研究較少，有研究顯示阿卡波糖聯(lián)合多奈哌齊對50 例非癡呆型血管性認知障礙合并糖代謝異?；颊吒深A1 年后未產(chǎn)生改善認知功能作用［28］。α-葡萄糖苷酶抑制劑作為控制餐后血糖的常用藥物，對亞洲人群具有較高的臨床價值，建議對此類藥物行進一步研究，明確與認知功能的關(guān)系。

2.3.4 噻唑烷二酮類藥物 噻唑烷二酮類藥物通過激動過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAR-γ），增加胰島素敏感性，目前吡格列酮在臨床應(yīng)用較多。

吡咯列酮能夠降低糖尿病大鼠海馬、下丘腦組織局部11β-HSD1 表達水平，改善高血糖誘導的大鼠認知功能水平［34］。有研究表明吡格列酮改善AD 早期階段認知功能［35］，能夠誘導認知功能的改善，提示吡格列酮可能是2 型糖尿病AD 患者的一種有效治療方法［36］。有研究納入2 型糖尿病MCI 患者66 例，在吡格列酮治療2 年后蒙特利爾認知評估（MoCA）量表評分和MMSE 評分顯著增加；吡格列酮能延緩2 型糖尿病患者認知功能減退，但需要長時間治療［37］。臺灣一項納入20 萬糖尿病患者的回顧性研究顯示，二甲雙胍合并吡格列酮組合相較二甲雙胍合并磺脲類組合能顯著降低癡呆風險，相較二甲雙胍合并其他降糖藥物組合也有降低癡呆風險趨勢［38］。

吡格列酮作為二線降糖用藥，臨床使用較少，其效果有待進行大樣本干預性研究進行明確。

2.3.5 胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物和二肽基肽酶Ⅳ（DDP-4）抑制劑 GLP-1 是由腸道L 細胞分泌的肽類激素，以葡萄糖依賴方式促進胰島β 細胞分泌胰島素，并減少胰島α 細胞分泌胰高血糖素而降低血糖。GLP-1 也可在腦內(nèi)產(chǎn)生，并且可與海馬區(qū)及大腦皮質(zhì)椎體細胞上的GLP-1 受體結(jié)合而發(fā)揮神經(jīng)保護作用，可以維持突觸完整性，減少Aβ 的沉積，抑制炎性反應(yīng)［39］。目前有3 種GLP-1 激動劑代表藥物：（1）艾塞那肽；（2）利拉魯肽；（3）利西拉來。

艾塞那肽被發(fā)現(xiàn)能改善糖尿病相關(guān)AD 嚙齒類動物模型的神經(jīng)退行性變［40］。有研究納入230 例MCI 或早期AD 患者，給予艾塞那肽，進行為期3 年的隨機雙盲臨床試驗，通過評估量表、磁共振和生物標記物檢測，顯示可改善患者認知功能［41］。

利拉魯肽在糖尿病小鼠模式中可預防糖尿病小鼠年齡相關(guān)的tau 蛋白過度磷酸化、逆轉(zhuǎn)記憶障礙、減少斑塊負荷、增強突觸可塑性［42］。在一個為期26 周的隨機雙盲試驗中證明利拉魯肽可預防AD 患者的葡萄糖代謝衰退，對認知功能障礙、突觸功能障礙和疾病演變有效［43］。國內(nèi)有研究對60 例2 型糖尿病合并AD 患者，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用利拉魯肽，治療6 個月后MMSE 評分較治療前顯著升高，患者的認知功能顯著改善［44］。另有研究納入82 例2 型糖尿病患者，連續(xù)應(yīng)用利拉魯肽12 周，結(jié)果顯示可改善2 型糖尿病患者認知功能、MoCA 量表評分顯著提高，認知改善率高達44.2%，并可降低患者體質(zhì)量與腰圍，減少患者體內(nèi)血清Aβ 水平［45］。

利西拉來在AD 小鼠模型中和利拉魯肽具有等效的神經(jīng)保護作用，可以預防與Aβ 有關(guān)的突觸可塑性與空間記憶損害［46］。

二肽基肽酶Ⅳ（DDP-4）抑制劑，通過抑制DDP-4 對GLP-1的分解，提高體內(nèi) GLP-1 水平，從而達到控制血糖效果，代表藥物為維格列汀和西格列汀。維格列汀和西格列汀能增加腦GLP-1 水平，減少神經(jīng)元胰島素受體磷酸化，恢復腦線粒體功能，減輕高脂誘導的認知功能障礙，改善學習和記憶障礙［47］。研究證實DPP-4 抑制劑可改善AD 小鼠認知及記憶能力，且這種改善作用存在劑量依賴性［48］。

以上兩類藥物作為近年來糖尿病治療領(lǐng)域的新藥，得到了越來越多的重視，且從已有的研究結(jié)果來看，值得進行更加深入的研究，為改善認知功能提供全新的途徑。

2.3.6 胰島素和鼻內(nèi)胰島素 胰島素對認知功能具有一定的作用，理論上應(yīng)用胰島素可以改善糖尿病患者的認知功能。黃文湧等［49］的研究顯示，胰島素治療組的定向力、即時記憶力得分高于未治療組和非胰島素治療組。但有多項研究發(fā)現(xiàn)，胰島素治療可引起認知功能明顯下降，2 型糖尿病患者使用胰島素治療較口服藥物和飲食療法更容易引起語言和視覺記憶的下降。日本一項糖尿病人群研究，在調(diào)整年齡、性別、糖化血紅蛋白（HbA1c）和糖尿病病程的影響后，發(fā)現(xiàn)使用胰島素治療的2 型糖尿病患者注意力和學習能力下降最明顯［50］。

鼻內(nèi)胰島素給藥可能有治療益處而無外周低血糖的風險，對1 型糖尿病患者也許是更有前途的提高認知功能的方法［51］。臨床資料顯示鼻內(nèi)低劑量胰島素可改善老年動物記憶能力，改善大鼠海馬tau 蛋白過度磷酸化狀態(tài)［52］。有研究報道鼻內(nèi)胰島素給藥能改善早期AD 認知障礙［53］。一項臨床試驗對AD 或遺忘型MCI 患者進行4 個月兩個劑量（每天20 U 或40 U）的鼻內(nèi)胰島素治療，發(fā)現(xiàn)低劑量胰島素可改善延遲記憶，且兩種劑量都保護了患者履行日常功能的能力［54］。

胰島素對認知功能影響的研究結(jié)果不盡一致，目前爭議較多。而鼻內(nèi)胰島素給藥減少了外周低血糖的風險，成為1 型糖尿病患者可能改善認知功能的重要途徑，值得進一步研究。

3 總結(jié)

地中海飲食及多攝入含ω-3 多不飽和脂肪酸、葉酸、花青素等豐富的食物被認為有利于改善認知功能［55］，建議糖尿病患者在條件許可的情況下可適量增加相關(guān)食物的攝入。運動療法被普遍認為可改善特定認知功能［56］，體力活動（PA）在認知功能障礙的干預領(lǐng)域得到越來越多重視，下階段明確運動干預的方式、強度、持續(xù)時間對認知功能的影響將是研究的重點［57］。多數(shù)研究認為二甲雙胍有改善認知功能的作用，但已有的實驗研究尚不足以解釋相關(guān)作用機制；二甲雙胍合并吡格列酮的組合被發(fā)現(xiàn)可降低癡呆的風險［38］，有必要進一步驗證。GLP-1 類似物和鼻內(nèi)胰島素給藥被認為最有可能改善糖尿病患者認知的治療方法，且進行了多項的研究，在多項動物實驗和臨床試驗中證實了對其認知功能的改善作用［41，54］，可在將來的研究中重點關(guān)注。

糖尿病的控制依賴于飲食、運動、藥物的綜合防治，并與血糖、臨床并發(fā)癥等因素相互作用，綜合影響患者的認知功能；癡呆與MCI 診斷均需要通過病史采集或神經(jīng)心理量表進行評估，血液和尿液的標志物檢測目前仍處于研究探索階段，腦脊液和磁共振檢查存在有創(chuàng)性或費用較高的不足［58］，客觀上造成難以進行簡便高效的效果評價；部分研究缺乏對照組或樣本量較少［28］，以上因素均可能影響研究結(jié)果，從而造成諸如磺脲類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素等藥物對認知功能作用的爭議，不能確定上述藥物對認知功能的改善功能。

目前，迫切需要找到可反映AD 中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理生理的基本特點、具有高靈敏度和高特異度、能對于早期AD 診斷同樣有效、可確認AD 的嚴重程度、指導治療、易于檢查、價格低廉的檢測方法［59］，為相關(guān)研究和治療提供依據(jù)；另一方面，目前臨床上除了膽堿酯酶抑制劑，如多奈哌齊和興奮性氨基酸受體拮抗劑鹽酸美金剛等少數(shù)藥物可部分改善認知功能障礙外［60］，尚未找到治療癡呆與認知功能障礙確切有效的方法，糖尿病作為與其密切相關(guān)的一種疾病，相關(guān)治療方案有人數(shù)眾多的患者群體，為跨地區(qū)、多中心、分層次的前瞻性臨床試驗提供便利條件，期待能在其中找到合適的切入點，為廣大認知障礙人群提供更有價值的指導。

作者貢獻：魏魏進行文章的構(gòu)思與設(shè)計、文獻整理、撰寫論文；陸媛進行論文整體思路指導和修改；魏魏、陸媛對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。