細(xì)菌性陰道病的診治

齊國艷 蘭

細(xì)菌性陰道病(BV)是一種由于陰道內(nèi)產(chǎn)生過氧化氫的正常乳酸桿菌，被高濃度的厭氧菌(如普雷沃菌、動(dòng)彎桿菌)、陰道加德納菌、支原體和許多難培養(yǎng)或無法培養(yǎng)的厭氧菌替代，而導(dǎo)致的多種菌群改變的臨床綜合征。細(xì)菌性陰道病是婦科常見病，不僅有陰道不適癥狀，還能增加女性盆腔炎性疾病及性傳播疾病等不良后果，同時(shí)會(huì)導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局，如早產(chǎn)、流產(chǎn)、感染人類免疫缺陷病毒(HIV)的風(fēng)險(xiǎn)增加等。在使用抗生素治療后，不適癥狀獲得暫時(shí)緩解，但也抑制了陰道正常菌群乳酸桿菌的生長(zhǎng)，加劇陰道微生態(tài)的紊亂，從而導(dǎo)致BV反復(fù)發(fā)作。

1 發(fā)病機(jī)制

正常情況下，健康育齡婦女的陰道菌群主要為產(chǎn)H2O2的乳桿菌屬，這些細(xì)菌與宿主之間的關(guān)系受內(nèi)分泌激素的影響，激素作用于陰道上皮細(xì)胞產(chǎn)生糖原，而陰道中的乳桿菌代謝糖原產(chǎn)生乳酸，因而使陰道pH保持偏酸性環(huán)境，抑制致病菌的生長(zhǎng)。當(dāng)各種原因引起陰道pH升高，乳桿菌減少時(shí)，致病性厭氧菌會(huì)增多，從而導(dǎo)致BV。目前仍不清楚導(dǎo)致乳桿菌減少的原因，以及乳桿菌減少或缺失是BV的起因還是結(jié)果。BV的發(fā)生與多個(gè)男性或女性性伴、新性伴、陰道沖洗、較少使用安全套及陰道乳酸桿菌缺乏有關(guān)，無性活動(dòng)的女性極少發(fā)生BV。此外，BV患者發(fā)生以下情況的風(fēng)險(xiǎn)增加：患性傳播疾病、淋病奈瑟球菌、衣原體和2型單純皰疹病毒、婦科術(shù)后并發(fā)癥、妊娠并發(fā)癥、BV反復(fù)發(fā)作，并且強(qiáng)調(diào)BV可增加HIV傳播給男性性伴等風(fēng)險(xiǎn)。

2 臨床表現(xiàn)

大約有10%～40%的患者無任何明顯癥狀，有癥狀患者可表現(xiàn)為均勻而稀薄的陰道分泌物增多，分泌物有腥臭味；伴有假絲酵母菌或滴蟲感染的女性常伴有外陰瘙癢或燒灼感。查體可見外陰黏膜無明顯充血等；陰道窺器檢查時(shí)可見較多灰白色稀薄、均質(zhì)分泌物，且不黏附于陰道壁，陰道壁黏膜無充血。

3 診斷

由于本病癥狀的非特異性，本病的診斷很大程度上依賴于實(shí)驗(yàn)室診斷。

3.1 Amsel臨床標(biāo)準(zhǔn) 由Amsel等于1983年提出，要求患者滿足下列4項(xiàng)中3項(xiàng)即可：陰道勻質(zhì)、稀薄、白色分泌物；陰道pH＞4.5；胺臭味試驗(yàn)陽性；線索細(xì)胞陽性。濕片檢查線索細(xì)胞是唯一特異和敏感的指標(biāo)，能準(zhǔn)確診斷85%～90%的BV，是臨床診斷BV的金標(biāo)準(zhǔn)。最近研究證實(shí)，這4個(gè)臨床指標(biāo)簡(jiǎn)化為任意2個(gè)指標(biāo)并不影響診斷的敏感性或特異性。Amsel標(biāo)準(zhǔn)缺點(diǎn)是敏感性較低，pH值易受一些非感染因素，如陰道沖洗、近期性交、月經(jīng)、大量宮頸黏液等的影響，陰道分泌物均勻而稀薄與胺試驗(yàn)陽性這兩點(diǎn)的判斷則有極大的主觀性。

3.2 Nugent革蘭染色評(píng)分法 由RobeaNugent于20世紀(jì)90年代首先提出，之后被視為實(shí)驗(yàn)室診斷BV的金標(biāo)準(zhǔn)。選定正常人和BV患者陰道分泌物中出現(xiàn)的4種優(yōu)勢(shì)菌形態(tài)并用半定量評(píng)估法對(duì)分泌物標(biāo)本進(jìn)行評(píng)分。4種優(yōu)勢(shì)菌形態(tài)的代表菌是乳酸桿菌(大型革蘭陽性桿菌)、陰道加德納菌和普雷沃菌(小型革蘭陰性菌或球桿菌)、動(dòng)彎桿菌(梭形彎曲桿菌)，標(biāo)本總分值是4種細(xì)菌形態(tài)分值之和，BV患者標(biāo)本分值為7～10分。與其他診斷方法相比，該方法具有更好的重復(fù)性，標(biāo)本可長(zhǎng)期保存，需要時(shí)可復(fù)查，實(shí)驗(yàn)室可操作性大，有條件的實(shí)驗(yàn)室可以開展。缺點(diǎn)是由于高比例的過渡態(tài)菌群而不易確定治愈率，并需培訓(xùn)專業(yè)人員，臨床普及受到一定限制。

3.3 BV聯(lián)合測(cè)定試劑盒 BV聯(lián)合測(cè)定試劑盒是通過檢測(cè)過氧化氫、唾液酸苷酶、白細(xì)胞酯酶來診斷BV的方法之一。檢測(cè)陰道分泌物中過氧化氫濃度可以幫助醫(yī)生了解患者陰道內(nèi)產(chǎn)過氧化氫乳酸桿菌的生態(tài)狀況，分析陰道微生態(tài)是否正常。唾液酸酶是BV致病菌(加德納菌、普雷沃菌及類桿菌等)產(chǎn)生的活性酶，檢測(cè)唾液酸苷酶活性可以了解病原體繁殖的狀況；檢測(cè)白細(xì)胞脂酶可以幫助臨床醫(yī)生了解患者陰道壁有無實(shí)質(zhì)性黏膜受損。其結(jié)果準(zhǔn)確、可靠、快速，已開始互補(bǔ)或取代舊指標(biāo)應(yīng)用于臨床。

3.4 16S rRNA序列擴(kuò)增技術(shù) 近10年來，已有許多人利用16S rRNA序列擴(kuò)增技術(shù)針對(duì)BV的致病菌進(jìn)行檢測(cè)。16S rRNA序列擴(kuò)增技術(shù)主要利用細(xì)菌在16S rRNA上的差異進(jìn)行種屬鑒定和定量分析。16S rRNA分為保守區(qū)和可變區(qū)，不同細(xì)菌的保守區(qū)一致而可變區(qū)不同，可以通過設(shè)計(jì)針對(duì)保守區(qū)序列引物將16S rRNA擴(kuò)增出來，再根據(jù)可變區(qū)序列的不同進(jìn)行鑒定。利用這種方法對(duì)十幾種BV的致病菌進(jìn)行擴(kuò)增，可以全面了解陰道中的微生物生態(tài)，這為建立BV的分子診斷方法提供了可能。但該方法只能針對(duì)已知的細(xì)菌進(jìn)行擴(kuò)增，無法對(duì)未知細(xì)菌進(jìn)行檢測(cè)；而且建立定量PCR的標(biāo)準(zhǔn)曲線需要純培養(yǎng)的細(xì)菌標(biāo)準(zhǔn)株作為模板，因此對(duì)于本方法診斷BV尚無一個(gè)公認(rèn)的流程和標(biāo)準(zhǔn)，大規(guī)模應(yīng)用于臨床條件尚不成熟。

4 治療

4.1 非妊娠期BV的治療 治療指征包括有癥狀的患者；婦科手術(shù)前患者；無癥狀孕婦。治療首選方案：甲硝唑400 mg，口服，2次/d，共7 d；或0.75%甲硝唑膏5 g，陰道用藥，2次/d，共5 d；或2%氯潔霉素膏5 g，陰道用藥，每晚1次，共7 d。替換方案：甲硝唑2 g，單次頓服，共1次；或氯潔霉素300 mg，口服，2次/d，共7 d。美國疾病預(yù)防控制中心(CDC)認(rèn)為，對(duì)有癥狀婦女應(yīng)予治療。無癥狀BV婦女的治療尚有爭(zhēng)議，但BV可能增加手術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)，故應(yīng)對(duì)擬進(jìn)行子宮切除、附件切除及刮宮術(shù)等婦科手術(shù)的患者進(jìn)行治療。美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已批準(zhǔn)應(yīng)用甲硝唑陰道緩釋栓750 mg，1次/d，陰道放置，連用7 d。由于甲硝唑2 g單次頓服治療BV效果差，故不再推薦用于治療BV。

4.2 妊娠、哺乳期BV的治療 有癥狀的妊娠婦女均應(yīng)予治療。對(duì)于妊娠期BV，首選方案：甲硝唑400 mg，口服，2次/d，共7 d。替換方案：氯潔霉素300 mg，口服，2次/d，共7 d。應(yīng)用甲硝唑要執(zhí)行知情選擇原則。妊娠期陰道使用克林霉素對(duì)妊娠婦女是安全的，由于尚未發(fā)現(xiàn)妊娠期BV口服給藥療效優(yōu)于局部給藥，或更易于防止發(fā)生妊娠不良結(jié)局，所以有癥狀的妊娠婦女可以采用與非妊娠婦女相同的口服或陰道給藥推薦方案。哺乳期選擇局部用藥，盡量避免全身用藥。甲硝唑能通過乳汁分泌，對(duì)于接受口服給藥治療的產(chǎn)婦，應(yīng)推遲母乳喂養(yǎng)12～24 h；而相對(duì)較低劑量給藥時(shí)，乳汁中藥物濃度也相應(yīng)降低，認(rèn)為還是適于進(jìn)行母乳喂養(yǎng)的。有關(guān)妊娠期使用替硝唑的人類受試者數(shù)據(jù)有限，而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明這種治療會(huì)造成中度風(fēng)險(xiǎn)。因此，妊娠期應(yīng)避免使用替硝唑。性伴侶無需常規(guī)治療。美國CDC認(rèn)為，對(duì)無癥狀有BV高危因素，如有胎膜早破、早產(chǎn)史、流產(chǎn)史的婦女應(yīng)考慮篩查和治療，并應(yīng)在首次產(chǎn)檢時(shí)進(jìn)行。目前，對(duì)無癥狀的低危BV婦女的治療是否能減少不良妊娠結(jié)局仍不確定。

4.3 復(fù)發(fā)性BV的治療 復(fù)發(fā)性BV是指BV在1年內(nèi)反復(fù)發(fā)作≥3次。對(duì)復(fù)發(fā)性BV處理的經(jīng)驗(yàn)有限。目前，對(duì)BV持續(xù)或反復(fù)發(fā)作者尚沒有發(fā)現(xiàn)最佳管理方案，可考慮采用另外一種推薦方案或再次采用同種方案治療；對(duì)推薦方案療程結(jié)束后仍多次復(fù)發(fā)者，采用0.75%甲硝唑凝膠，2次/周，陰道上藥，連用4～6周可減少BV復(fù)發(fā)，但用藥中斷后獲益不能持久；口服硝基咪唑類藥物，如甲硝唑或替硝唑500 mg，2次/d，總共7 d，或每月口服甲硝唑2 g和氟康唑50 mg抑制性治療，可能降低BV的發(fā)生率，并能促進(jìn)陰道正常菌群的定植。目前，尚沒有研究結(jié)果支持任何乳酸桿菌制劑或益生菌可作為治療BV的補(bǔ)充或替代方案，上述方案在治療和預(yù)防BV中的作用仍需進(jìn)一步研究，相關(guān)研究正在進(jìn)行中。

4.4 用藥注意事項(xiàng) 硝基咪唑類藥物治療期間、服用甲硝唑后24 h、服用替硝唑后72 h 應(yīng)避免飲酒，以減少發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)的可能；克林霉素乳膏(使用5 d時(shí)間內(nèi))或陰道栓劑(使用72 h內(nèi))油性基質(zhì)可能會(huì)減弱乳膠安全套和子宮帽的防護(hù)作用；建議患者在治療期間避免性交或堅(jiān)持正確使用安全套。陰道沖洗可增加BV復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，不推薦采用陰道沖洗方法治療或緩解BV癥狀。