5-羥色胺在消化系統(tǒng)中的作用研究進(jìn)展*

趙菊，胡艷霞，劉松坡，楊信容，王海波，謝睿

（遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科，貴州 遵義 563099）

5-羥色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）是一種廣泛分布于哺乳動(dòng)物組織內(nèi)且高度保守的神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)物質(zhì)，近年的研究發(fā)現(xiàn)除了中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)，消化系統(tǒng)中也有5-HT的廣泛表達(dá)，并在消化系統(tǒng)各器官的生理、病理過程中起著重要的調(diào)控作用，然而卻鮮少有學(xué)者進(jìn)行系統(tǒng)的總結(jié)，因此，本文將綜述5-HT在消化系統(tǒng)中的表達(dá)變化、調(diào)控機(jī)制以及相關(guān)研究進(jìn)展。

1 5-HT及其受體家族

5-HT是一種吲哚衍生物，最早在血清中發(fā)現(xiàn)，又名血清素。5-HT可經(jīng)單胺氧化酶催化為5-羥色醛和5-羥吲哚乙酸，隨尿液排出體外[1]。在人體內(nèi)，約5% 5-HT來源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而95%源自胃腸道。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的5-HT作為一種重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，可調(diào)控包括運(yùn)動(dòng)、攝食、睡眠、抑郁、情感異常等多種生理、病理過程。而在消化系統(tǒng)中，其廣泛表達(dá)于多種消化器官特別是胃腸道，是一種與胃腸道活動(dòng)及吸收關(guān)系密切的腦腸肽，具有多種生物學(xué)功能。已知源自胃腸道的5-HT，其中約90%由腸道黏膜層的腸嗜鉻細(xì)胞分泌，腸嗜鉻細(xì)胞將其釋放至血液、周圍組織和腸腔，在腸道感覺、運(yùn)動(dòng)、分泌等生理過程中起重要作用。其余10%存在于肌間神經(jīng)叢的5-HT神經(jīng)元中[2]。已知5-HT發(fā)揮效應(yīng)均需通過與效應(yīng)細(xì)胞或者組織上的不同受體結(jié)合才能啟動(dòng)，研究表明，5-HT受體超家族可分為7 種亞型和15 種亞亞型。目前已知胃腸道存在5 種5-HTR，即5-HT1R、5-HT2R、5-HT3R、5-HT4R及5-HT7R。其中5-HT3R 通過腸黏膜外源性神經(jīng)，將不適信號(hào)傳遞至大腦。5-HT1R、5-HT7R 通過黏膜下內(nèi)在初級(jí)傳入神經(jīng)元，引起蠕動(dòng)和分泌反射。刺激5-HT4R 可增加乙酰膽堿的釋放，興奮腸道平滑肌[3]。而5-HT2R 除表達(dá)于胃腸道以外，也高表達(dá)于肝膽、胰腺等消化器官。由此可見，5-HT在體內(nèi)的作用取決于腸道神經(jīng)元、腸嗜鉻細(xì)胞、胃腸道平滑肌以及可能存在于腸上皮細(xì)胞和免疫組織中的5-HTR 亞型。本文擬從5-HT及其受體的角度出發(fā)，探討其在食管、胃、腸道、肝臟、胰腺、脾臟等消化系統(tǒng)器官生理病理中的作用并進(jìn)行綜述。

2 5-HT與食管

5-HT廣泛存在于包括人在內(nèi)的各種哺乳動(dòng)物的胃腸道組織中，而關(guān)于5-HT及其受體在食管生理及病理中的作用卻知之甚少。近年來，越來越多的人關(guān)注5-HT在食管中的作用，HEMPFLING 等[4]首次描述小鼠食管腸內(nèi)神經(jīng)節(jié)、運(yùn)動(dòng)終板、肌層黏膜及血管中的5-HT免疫活性腸神經(jīng)元和神經(jīng)纖維的作用，免疫組織化學(xué)證實(shí)頸段和上胸段食管的黏膜下層和外膜的細(xì)胞質(zhì)中5-HT廣泛表達(dá)，在中、下胸段及腹段食管也可測(cè)到少量5-HT的陽(yáng)性信號(hào)，提示5-HT及其受體可能與食管的功能調(diào)控密切相關(guān)。國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)5-HT及其受體可能參與整個(gè)食管分離的層狀組織黏膜的運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)。免疫組織化學(xué)顯示5-HT4R 在豚鼠、小鼠的食管中均有廣泛表達(dá)[5]，已知5-HT能的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存在于食管肌層和黏膜肌層，因此人們推測(cè)5-HT調(diào)節(jié)食管紋狀肌肉的迷走神經(jīng)運(yùn)動(dòng)。另外，5-HT3R 作為5-HT受體中唯一的非G 蛋白耦聯(lián)受體，在黏膜下神經(jīng)叢和肌間神經(jīng)叢廣泛表達(dá)，5-HT3R 的活化可導(dǎo)致細(xì)胞膜去極化，從而興奮中樞以及外周神經(jīng)元，促進(jìn)副交感神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)，導(dǎo)致內(nèi)臟高敏感性的產(chǎn)生并調(diào)節(jié)食管平滑肌的收縮與舒張[6]。

在5-HT及其受體與食管疾病的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)，非糜爛性胃食管反流病組大鼠的血清與食管的5-HT水平明顯上升，免疫組織化學(xué)染色證實(shí)5-HT3R的表達(dá)水平明顯升高[7]，提示5-HT及其受體的表達(dá)異?？赡苁欠敲訝€性胃食管反流病患者食管-內(nèi)臟敏感性升高的重要原因。但目前與5-HT及其受體相關(guān)的食管疾病仍鮮有報(bào)道，需進(jìn)一步探討及研究，為以5-HT為靶點(diǎn)的食管疾病治療提供更多的科學(xué)依據(jù)。

3 5-HT與胃

人體內(nèi)約90%～95%的5-HT由存在于腸道的腸嗜鉻細(xì)胞分泌。腸嗜鉻細(xì)胞是一種腸內(nèi)內(nèi)分泌細(xì)胞，主要分布在胃腸黏膜上皮內(nèi)層，其攝取色氨酸后將其合成為5-HT并儲(chǔ)存起來。當(dāng)腸嗜鉻細(xì)胞感受到乙酰膽堿、神經(jīng)刺激、升高的腔內(nèi)壓力和低pH 值等刺激時(shí)，就會(huì)釋放5-HT，與胃腸道平滑肌細(xì)胞表面的5-HTR結(jié)合并發(fā)揮作用。在胃內(nèi)，5-HT主要參與了胃內(nèi)消化過程的調(diào)節(jié)及胃平滑肌的蠕動(dòng)，其主要通過與在黏膜下神經(jīng)叢和肌間神經(jīng)叢均有表達(dá)的5-HT3R 結(jié)合，使細(xì)胞發(fā)生去極化，鈣離子內(nèi)流，從而興奮中樞及外周神經(jīng)元，促進(jìn)副交感神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)，調(diào)節(jié)平滑肌的收縮與舒張[8]。目前暫無更多研究表明5-HT及其受體的異常表達(dá)跟一些胃相關(guān)的疾病如胃炎等有一定的關(guān)系。但根據(jù)5-HT對(duì)胃腸道的作用，可以得出兩者之間是有一定關(guān)系的推論，這也有待研究者們進(jìn)一步去證實(shí)。

4 5-HT與腸道

在大家的認(rèn)知中，5-HT或者色氨酸是主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)揮神經(jīng)遞質(zhì)作用的一類重要物質(zhì)，人們更傾向于將5-HT跟抑郁、睡眠、食欲或體溫控制等聯(lián)系在一起。有關(guān)腸道5-HT在腸道中的作用的研究，可追溯到20世紀(jì)，有研究表明，5-HT也是一種腸神經(jīng)系統(tǒng)生長(zhǎng)因子，其可能通過與5-HTR2B/2C 結(jié)合促進(jìn)腸神經(jīng)元的發(fā)育，分離出神經(jīng)嵴衍生的前體[8]，并且調(diào)控腸黏膜上皮的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)運(yùn)。唐吟菡等[9]曾提出5-HT由腸嗜鉻細(xì)胞合成，分泌后大部分被自身再攝取，小部分被肥大細(xì)胞攝取，肥大細(xì)胞作為一種載體將5-HT運(yùn)輸?shù)缴窠?jīng)末梢周圍，參與腸道活動(dòng)。而在腸道疾病及5-HT的研究中，學(xué)者們證實(shí)腸嗜鉻細(xì)胞合成和分泌的5-HT可能參與腸易激綜合征及腸道炎癥的發(fā)生、發(fā)展[10]，環(huán)境刺激改變5-HT能神經(jīng)元的活性后，可以使腸道在結(jié)構(gòu)和功能上產(chǎn)生持久的變化。在FAURE 等[11]的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)不同腸道疾病中5-羥色胺能神經(jīng)元的表達(dá)發(fā)生差異性的變化，腸易激綜合征患者結(jié)腸黏膜5-HT蛋白表達(dá)明顯升高，唐洪梅和劉滿君等[12-13]在腹瀉型腸易激綜合征患者中檢測(cè)到血漿及結(jié)腸黏膜中的5-HT均明顯升高。5-HT的異常升高會(huì)導(dǎo)致腸道動(dòng)力異常和內(nèi)臟感覺過敏，是引起腹瀉的重要物質(zhì)，采用益氣固腸治療能夠明顯降低腹瀉型腸易激綜合征患者腸黏膜組織中的5-HT表達(dá)，使患者的癥狀得到顯著緩解，劉偉等[14]研究中也發(fā)現(xiàn)益氣固腸方治療后，腹瀉型腸易激綜合征患者結(jié)腸組織5-HT水平、肥大細(xì)胞數(shù)量、肥大細(xì)胞脫顆粒比例均有所下降。同時(shí)王深皓等[15]也分別通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)便秘型腸易激綜合癥的兒童腸道中5-HT含量相比健康人明顯降低，提示5-HT與腸易激綜合征的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。而在更多的研究中也發(fā)現(xiàn)，5-HT與功能性消化不良存在著一定的聯(lián)系，張惠玲[16]研究發(fā)現(xiàn)，消食健脾合劑治療小兒功能性消化不良可使5-HT水平明星下降，給筆者更多治療功能性消化不良的啟發(fā)。另外，在腸道炎癥反應(yīng)的研究中發(fā)現(xiàn)5-HT可通過作用于5-HT7R 啟動(dòng)細(xì)胞先天免疫機(jī)制，導(dǎo)致腸道炎癥反應(yīng)的發(fā)生，從而引起腸道炎癥性疾病[17]，例如在潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病等炎癥相關(guān)性疾病的研究中，董仕禎等[18]發(fā)現(xiàn)5-HT加重DSS 誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎，其不僅參與小鼠結(jié)腸組織炎癥的發(fā)生發(fā)展，并且通過上調(diào)Duox2 的表達(dá)影響胃腸道的氧化應(yīng)激和炎癥的發(fā)生。雖然目前已有大量的研究報(bào)道證實(shí)5-HT的過表達(dá)與很多系統(tǒng)腫瘤存在著密切關(guān)系。而涉及腸道腫瘤，雖有部分文獻(xiàn)提出5-HT與結(jié)腸癌等有一定臨床相關(guān)性，但其作用機(jī)制目前并不完全清楚，這也是下一步需要開拓的研究方向。

5 5-HT與肝、膽系統(tǒng)

近年來的報(bào)道證實(shí)5-HT可能參與眾多肝臟的生理和病理過程。STOYANOVA 等[19]在門靜脈系統(tǒng)的研究中發(fā)現(xiàn)與5-HT同源的血清素在神經(jīng)纖維中有陽(yáng)性表達(dá)，并且主要存在于大鼠肝小葉內(nèi)的纖維間隔。對(duì)肝臟而言，5-HT是一把雙刃劍。生理上，5-HT除了調(diào)節(jié)肝血流量、神經(jīng)支配等還參與了肝細(xì)胞再生的調(diào)控機(jī)制，BALASUBRAMANIAN 等[20]首次研究5-HT在誘導(dǎo)肝細(xì)胞DNA 合成過程中的作用，證實(shí)5-HT在胰島素和表皮生長(zhǎng)因子的存在下可顯著誘導(dǎo)肝細(xì)胞增殖。在肝臟缺血?jiǎng)游锬Ｐ偷难芯恐邪l(fā)現(xiàn)，缺血模型組小鼠肝門和肝靜脈中5-HT水平升高，導(dǎo)致肝血流減少和肝微循環(huán)損傷[21]。同時(shí)肝炎患者發(fā)生肝硬化的病理機(jī)制也證實(shí)5-HT參與肝纖維化進(jìn)展為肝硬化的全過程，在n-亞硝基二乙胺誘導(dǎo)大鼠肝細(xì)胞癌實(shí)驗(yàn)中，5-HT含量顯著增加，相反給予NDEA 治療大鼠后5-HT1AR 數(shù)量明顯減少，提示肝5-HT及其受體5-HT1A 下調(diào)可促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖[22]。

在膽道系統(tǒng)的研究中，5-HT已被證實(shí)可以通過自分泌/旁分泌信號(hào)來調(diào)節(jié)膽管的生長(zhǎng)，而且扮演著負(fù)性調(diào)控作用。MARZIONI 等[23]的隨訪研究證實(shí)5-HT可能促進(jìn)膽管癌的發(fā)生、發(fā)展,同時(shí)還證實(shí)大鼠膽管細(xì)胞中高表達(dá)5-HT1AR 和5-HT1BR，顯著抑制大鼠膽管樹的生長(zhǎng)和利膽活動(dòng)，并參與慢性膽汁淤積的全過程。ALPINI 對(duì)48 例膽管癌患者進(jìn)行臨床分析觀察，結(jié)果顯示膽管癌細(xì)胞系和腫瘤組織中5-HT合成的限速酶TPH 均明顯升高，5-HT的合成明顯增多，從而促進(jìn)膽管癌細(xì)胞系的生長(zhǎng)[24]。且在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，抑制5-HT的合成，可以顯著抑制膽管癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。

6 5-HT與胰腺組織、脾臟

5-HT作為胃腸道中釋放出來的一種神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)，可通過影響迷走神經(jīng)反射通路調(diào)節(jié)胰腺的分泌。在MUSSA 等[25]的研究中證實(shí)5-HT是一種重要的胰腺分泌物調(diào)控器，胰腺迷走神經(jīng)是5-HT3R 的一個(gè)靶點(diǎn)，一旦受體被激活，便可促使胰腺產(chǎn)生分泌物，進(jìn)而調(diào)節(jié)胰腺內(nèi)外分泌部的功能，這也提示胰腺內(nèi)外分泌障礙的疾病可能與5-HT有密切關(guān)系。另外，KAWAMOTO 等[26]對(duì)胰腺類癌的研究中發(fā)現(xiàn)由其產(chǎn)生的5-HT可以誘發(fā)胰腺纖維化和胰管阻塞，這提示5-HT可能作為胰腺類癌的產(chǎn)物并參與胰腺炎的發(fā)病與病理形成過程。

早在20世紀(jì)30年代的研究中就發(fā)現(xiàn)5-HT存在于大鼠的脾臟中，而在1995年趙勇等[27]的研究中發(fā)現(xiàn)一定濃度的5-HT可明顯抑制小鼠體外正常脾細(xì)胞自發(fā)增殖能力，說明5-HT對(duì)小鼠脾細(xì)胞增殖及功能具有一定的抑制作用。然而5-HT于體內(nèi)對(duì)脾臟作用仍沒有較多的研究，因此需要更多時(shí)間及研究來證實(shí)5-HT在體內(nèi)對(duì)脾臟功能是否具有影響。

5-HT僅作為一種信號(hào)分子的觀念已經(jīng)發(fā)生革命性的變化，5-HT既可以作為旁分泌因子，也是胃腸蠕動(dòng)、腸神經(jīng)發(fā)生黏膜生長(zhǎng)和維持、腸道炎癥、肝再生、胰腺分泌等過程重要的調(diào)控遞質(zhì)，越來越多的研究證明5-HT在消化系統(tǒng)中的重要作用，且作用機(jī)制遠(yuǎn)比想象的復(fù)雜，學(xué)者們對(duì)5-HT在消化系統(tǒng)中作用的探索，將為后期研究消化系統(tǒng)疾病與神經(jīng)內(nèi)分泌關(guān)系提供依據(jù)，為治療消化系統(tǒng)相關(guān)疾病提供新的方向及治療靶點(diǎn)。