老年2型糖尿病慢性并發(fā)癥的臨床研究

李煉

(畢節(jié)市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，貴州 畢節(jié) 551700)

糖尿病發(fā)病率流行病學(xué)調(diào)查研究中顯示，我國(guó)糖尿病發(fā)病率逐年升高，尤其是60歲以上的老年人〔1，2〕。隨著糖尿病病程延長(zhǎng)和血糖水平的控制不佳，可導(dǎo)致心腦血管、腎臟、眼及神經(jīng)等多器官和組織的損傷，引發(fā)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、腦血管病、視網(wǎng)膜病變、糖尿病神經(jīng)病變等多種并發(fā)癥〔1〕，使患者生活質(zhì)量降低，甚至危及生命〔3〕。

1 糖尿病心血管病

糖尿病并發(fā)心血管病是引起死亡的主要高危因素〔4，5〕。與非糖尿病患者相比，患糖尿病者的心血管疾病發(fā)病率顯著增高，且超過(guò)半數(shù)的糖尿病患者合并有高血壓或冠心病。且女性糖尿病患者并發(fā)心、血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)率高于男性。

1.1糖尿病高血壓 高血壓是常見(jiàn)性的基礎(chǔ)疾病。對(duì)于糖尿病合并高血壓的老年患者而言，嚴(yán)格控制血壓比嚴(yán)格控制血糖顯得更為有益。研究顯示，嚴(yán)格的血壓控制可使糖尿病的相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率下降20%左右，嚴(yán)格控制血糖水平的患者僅使糖尿病的相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率下降10%左右〔6〕。因此，臨床醫(yī)師在給老年2型糖尿病合并高血壓患者選擇抗高血壓藥物種類時(shí)及其重要。目前臨床使用頻次最高的是鈣離子拮抗劑，其中長(zhǎng)效制劑氨氯地平常作為首選，其不但能有效降壓，減少心腦血管疾病的死亡率；而且還能增加腎血流量，延緩糖尿病腎病的進(jìn)展，對(duì)腎臟起到一定的保護(hù)作用〔7〕；其次是血管緊張素酶轉(zhuǎn)換酶抑制劑類，其不僅具有良好的降壓作用，還可以起到降血糖、改善糖耐量和改善機(jī)體對(duì)胰島素敏感性的作用〔8〕。

此外，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑在老年糖尿病合并高血壓的治療方面的作用也比較明顯，除降壓外，其還能預(yù)防或減慢早期2型糖尿病腎病的發(fā)病進(jìn)展，減少蛋白尿，改善腎功能，延緩腎衰竭的發(fā)生〔9〕。但是，在該類藥物的使用過(guò)程中，如果患者同時(shí)使用磺脲類降糖藥物如格列美脲或格列本脲時(shí)，應(yīng)引起注意。據(jù)報(bào)道，氯沙坦可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制CYP2C9的活性，抑制格列本脲羥基化代謝〔10〕，引起藥物相互作用，增加患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。

1.2糖尿病高脂血癥 老年患者的血脂異常與2型糖尿病的發(fā)病非常密切。老年2型糖尿病患者由于胰島素分泌相對(duì)不足，而脂蛋白酯酶的活性又對(duì)胰島素存在一定程度的依賴性，這容易使脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性降低，導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂，臨床表現(xiàn)為血三酰甘油(TC)、膽固醇(TG)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低。因此，對(duì)于老年2型糖尿病并發(fā)高脂血癥，在有效的控制血糖水平的同時(shí)還需加強(qiáng)對(duì)高血脂的治療，這樣可以阻止或延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，從而減少其他并發(fā)癥的進(jìn)程〔11〕。對(duì)于老年2型糖尿病患者，長(zhǎng)期的高脂血癥會(huì)加速或加重動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程或病情。糖、脂的代謝異常加速了冠心病的進(jìn)程，冠心病是2型糖尿病常見(jiàn)的并發(fā)癥，也是死亡率最高的并發(fā)癥。流行學(xué)調(diào)查研究顯示，在糖尿病病死率中，80%左右的2型糖尿病患者死于心血管疾病，其中合并冠心病的死亡率最高，糖尿病合并冠心病死亡率是單純冠心病的3倍左右〔12〕。

因此，相關(guān)的指南也對(duì)糖尿病患者的血脂管理提出嚴(yán)格要求。在2014年美國(guó)糖尿病指南中指出，無(wú)明顯心血管疾病的糖尿病患者，應(yīng)降低LDL-C低于2.6 mmol/L；伴有明顯心血管疾病的糖尿病患者，應(yīng)降低LDL-C低于1.8 mmol/L；如果患者LDL-C>2.6 mmol/L，或具有多個(gè)心血管疾病危險(xiǎn)因素，除了在生活方式上進(jìn)行干預(yù)外，還應(yīng)該考慮使用他汀類藥物進(jìn)行治療〔13〕。

在同時(shí)使用磺脲類降糖藥物和他汀類降脂藥的過(guò)程中，這兩類藥物可能會(huì)同時(shí)競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞色素P450酶同工酶CYP2C9和CYP3A4等代謝酶，發(fā)生代謝性藥物相互作用，導(dǎo)致所合用藥物代謝減慢，使血藥濃度上升，從而增加患者發(fā)生低血糖或橫紋肌溶解等藥物不良反應(yīng)的概率。目前已有糖尿病患者在應(yīng)用磺脲類降糖藥和他汀類降脂藥過(guò)程中致肌病的相關(guān)不良反應(yīng)報(bào)道〔14〕。動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果也顯示，當(dāng)格列美脲與阿托伐他汀合用時(shí)，格列美脲的最大血藥濃度是單用時(shí)的3倍左右；當(dāng)格列美脲單獨(dú)使用和與瑞舒伐他汀合用時(shí)，格列美脲的峰濃度無(wú)顯著差異；提示阿托伐他汀能顯著抑制格列美脲的代謝，而瑞舒伐他汀無(wú)明顯影響。因此，建議臨床上減少阿托伐他汀與格列美脲等的合并用藥。

2 糖尿病腦血管病

糖尿病缺血性腦血管病的發(fā)病不但與糖代謝紊亂有關(guān)，而且還與血管病變和血液流變學(xué)及抗凝或纖溶的功能異常密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)老年糖尿病腦病患者的血管不但存在不同程度的動(dòng)脈粥樣硬化，而且還出現(xiàn)腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)功能下降，導(dǎo)致局部腦血流量下降〔15〕。此外，高血壓、高脂血癥既是糖尿病的并發(fā)癥，又是腦血管的誘因，而且還是腦卒中和腦梗死的主要危險(xiǎn)因素〔16〕。在臨床表現(xiàn)上，老年糖尿病性腦梗死患者容易發(fā)生運(yùn)動(dòng)功能障礙，主要表現(xiàn)為肢體麻木、活動(dòng)受限甚至是無(wú)力，并伴隨構(gòu)音障礙，言語(yǔ)不清。與非糖尿病患者相比，糖尿病性腦出血患者的出血量較大，臨床治愈率低，病死率較高。

研究顯示，長(zhǎng)時(shí)間血糖過(guò)高可加重腦組織損傷，甚至是出現(xiàn)腦組織壞死。因此，控制糖尿病腦血管病患者的血糖在臨床治療過(guò)程中至關(guān)重要，它將對(duì)預(yù)后起到重要作用〔17〕。在臨床診斷明確后，應(yīng)盡早將患者血糖水平控制在正常范圍內(nèi)，可使用胰島素盡快糾正應(yīng)激性的高血糖及防止酮癥酸中毒，減輕缺血性損傷。同時(shí)使用胰島素的過(guò)程中還應(yīng)注意避免低血糖的發(fā)生。低血糖不但會(huì)加重腦梗死的程度，而且還可導(dǎo)致死亡。故在胰島素的使用過(guò)程中應(yīng)注意嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者血糖變化。此外，小劑量的阿司匹林對(duì)糖尿病并發(fā)缺血性腦血管病是有益的。

3 糖尿病神經(jīng)病變

糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生與慢性持續(xù)性高血糖、代謝紊亂和心血管等多種因素密切相關(guān)〔18〕。糖尿病神經(jīng)病變可根據(jù)受損的部位及臨床表現(xiàn)分為遠(yuǎn)端對(duì)稱性多發(fā)性神經(jīng)病變、近端運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變、局灶性單神經(jīng)病變、非對(duì)稱性的多發(fā)局灶性神經(jīng)病變、多發(fā)神經(jīng)根病變和自主神經(jīng)病變〔1〕。其發(fā)生和發(fā)展通常是一個(gè)隱匿、漸進(jìn)的過(guò)程，早期患者可無(wú)明顯癥狀，隨著病程延長(zhǎng)和加重可出現(xiàn)肢端麻木感、蟻行感和肢體疼痛麻木等癥狀，病情進(jìn)一步加重可出現(xiàn)肢端缺血、潰瘍、甚至造成壞疽截肢和神經(jīng)系統(tǒng)損傷的嚴(yán)重后果，是引起糖尿病足潰瘍的最常見(jiàn)原因。在臨床治療方面主要包括積極改善代謝紊亂、緩解疼痛、改善微循環(huán)和營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等〔19〕。有效的控制代謝紊亂是預(yù)防和治療糖尿病神經(jīng)病變的最有效方法，能有效地阻止或延緩糖尿病神經(jīng)病變的進(jìn)展。

4 糖尿病腎病

糖尿病合并腎臟病是糖尿病慢性微血管并發(fā)癥，是糖尿病常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，也是糖尿病患者死亡的主要誘因。該病在臨床上主要表現(xiàn)為蛋白尿、水電解質(zhì)代謝紊亂和腎臟功能的減退。關(guān)于糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制還不是很清楚，存在多種學(xué)說(shuō)，目前較多認(rèn)為其發(fā)生和發(fā)展與腎臟血流動(dòng)力學(xué)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)功能常亂有關(guān)〔20〕。因此，阻斷血管緊張素受體的表達(dá)或降低血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的活性成為治療糖尿病腎病的重要治療策略之一。老年2型糖尿病患者往往由于其身體臟器功能的逐漸衰退，腎小球?yàn)V過(guò)率呈下降趨勢(shì)，如果再并發(fā)高血壓、冠心病、腦病等大血管疾病，容易導(dǎo)致老年糖尿病腎病的病死率上升。因此，在《糖尿病腎病防治專家共識(shí)》中指出，對(duì)糖尿病腎病的治療策略主要是有效控制血糖和血壓及調(diào)節(jié)血脂等。研究顯示，貝那普利聯(lián)合纈沙坦〔21〕、氟伐他汀〔22〕或羥苯磺酸鈣輔助胰島素〔23〕對(duì)老年早期糖尿病腎病患者的臨床療效顯著，能促進(jìn)腎功能的恢復(fù)，且安全性較好。預(yù)防是最好的治療方法，在《中國(guó)糖尿病防治指南》中明確指出，2型糖尿病患者在確診糖尿病后每年均應(yīng)做腎臟病變的篩查〔1〕。

5 糖尿病足

糖尿病足是老年2型糖尿病患者常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥之一，嚴(yán)重可致殘、截肢。其發(fā)病機(jī)制與老年患者下肢中、小血管病變及微循環(huán)障礙和周圍神經(jīng)病變并發(fā)感染有關(guān)。糖尿病足在臨床上早期主要以雙足知覺(jué)減退、麻木、發(fā)涼或疼痛，逐步引起的足部潰瘍、感染或深層組織壞疽。老年2型糖尿病足病中有60%左右的患者存在潰瘍感染，其感染和預(yù)后受到多種因素的影響，其中患者感染病原菌的種類及病原菌對(duì)抗菌藥物的敏感性是最重要的因素〔24〕。臨床病原菌株分離鑒定研究顯示，主要以金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌和腸桿菌屬等為主，且這些病原菌對(duì)臨床常用的抗菌藥物如青霉素、紅霉素和氨芐西林等具有較高的耐藥率，其中金黃色葡萄球菌對(duì)美羅培南相對(duì)敏感，葡萄球菌屬對(duì)萬(wàn)古霉素和利奈唑胺等敏感；銅綠假單胞菌及腸桿菌屬對(duì)氨曲南和美羅培南等相對(duì)敏感〔25～27〕。研究顯示，老年糖尿病患者由于并發(fā)癥較多，導(dǎo)致其糖尿病足的患病率顯著高于中青年患者〔28〕。因此，早診斷，早治療及其重要，可減少老年2型糖尿病足病患者的致殘率。

6 糖尿病視網(wǎng)膜病變

糖尿病視網(wǎng)膜病變也是糖尿病常見(jiàn)的嚴(yán)重微血管并發(fā)癥之一，是長(zhǎng)期的高血糖導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管的調(diào)節(jié)紊亂，出現(xiàn)血流變異常，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，血液滲透到組織中，引起視網(wǎng)膜出血或硬性滲出，血管基膜逐漸增厚，出現(xiàn)視網(wǎng)膜缺血性改變〔29〕。另外，高血壓是促進(jìn)視網(wǎng)膜病變進(jìn)程的重要因素。調(diào)查研究顯示，合并高血壓的糖尿病患者發(fā)生視網(wǎng)膜病的概率變要比未患高血壓的患者高。這可能與血壓增高影響視網(wǎng)膜血流有關(guān)。當(dāng)視網(wǎng)膜長(zhǎng)期處于高灌注狀態(tài)，容易導(dǎo)致視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致眼底出血〔30〕。另外，研究還發(fā)現(xiàn)高血脂也是糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素，其機(jī)制可能是高血脂使細(xì)胞膜的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生異常改變，損害血管壁，破壞內(nèi)皮細(xì)胞的正常功能和視網(wǎng)膜屏障，最終導(dǎo)致網(wǎng)膜病變〔31〕。糖尿病患者應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血脂，以防止糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生和發(fā)展。因此，在老年2型糖尿早期的病篩查和治療過(guò)程中，對(duì)患者進(jìn)行常規(guī)血壓測(cè)量和血脂檢測(cè)具有重要意義。

對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床治療主要包括有藥物治療、激光治療及手術(shù)治療〔32〕。在藥物的治療方面，常用的藥物主要有羥苯磺酸鈣和胰激肽原酶及貝伐單抗等，但臨床治療結(jié)果均不理想。因此，早發(fā)現(xiàn)，及時(shí)治療，并有效控制其他并發(fā)癥的進(jìn)展，是預(yù)防和延緩糖尿病視網(wǎng)膜病變的重要手段。

7 糖尿病并發(fā)其他疾病

研究顯示老年2型糖尿病可能會(huì)增加肝硬化患者發(fā)生肝性腦病的風(fēng)險(xiǎn)〔33〕。由于糖尿病容易引起神經(jīng)性病變、胃腸激素異常、胃腸道組織形態(tài)及腸道微生物的改變，從而誘發(fā)糖尿病胃腸道疾病，臨床常見(jiàn)的包括糖尿病胃輕癱、現(xiàn)糖尿病并發(fā)胃食管反流病、糖尿病并消化性潰瘍和糖尿病性腹瀉等〔34〕。由于2型糖尿病患者的胰島素分泌不足及內(nèi)分泌功能紊亂引起激素失調(diào)、鈣磷代謝紊亂，容易導(dǎo)致骨密度下降或骨微觀結(jié)構(gòu)改變發(fā)生骨質(zhì)疏松癥，且65歲以上的女性患者還容易發(fā)生骨折風(fēng)險(xiǎn)〔35，36〕。

綜上，糖尿病慢性并發(fā)癥主要是因糖尿病血糖控制不佳，進(jìn)一步引起心、腦血管、微血管及周圍神經(jīng)病變轉(zhuǎn)化而來(lái)的多種慢性疾病，主要包括糖尿病心血管病變、腦血管病變，糖尿病腎病、足病和眼病等，這些并發(fā)癥也是糖尿病致殘、致死的主要原因?！吨袊?guó)糖尿病防治指南》中多次指出早期預(yù)防、篩查和及時(shí)對(duì)癥治療是延緩和阻滯糖尿病并發(fā)癥發(fā)生和發(fā)展的重要手段。同時(shí)，良好的生活方式如合理飲食、戒煙戒酒限鹽、規(guī)律運(yùn)動(dòng)、控制體重和規(guī)律用藥也是有效控制慢性并發(fā)癥進(jìn)程的重要手段。隨著我國(guó)人口老年化進(jìn)程的不斷推進(jìn)，老年糖尿病慢性并發(fā)癥將成為我國(guó)面臨的巨大公共衛(wèi)生問(wèn)題，如何有效地預(yù)防和治療糖尿病慢性并發(fā)癥已將成為目前糖尿病研究的難點(diǎn)和重點(diǎn)。