糖尿病足潰瘍治療研究進展

宋淵 劉濤 何志軍 李森 趙萍 蔣振興

(甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050)

糖尿病足仍然是糖尿病最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，其病理生理關(guān)鍵的因素是周圍神經(jīng)病變、血管病變和皮膚組織的非酶糖基化反應(yīng)。糖尿病患者的步態(tài)改變與軟組織的生物力學(xué)改變相結(jié)合，會增加足部潰瘍的風(fēng)險〔1〕。如果潰瘍難以愈合，往往導(dǎo)致感染和下肢截肢。據(jù)估計，15%的糖尿病患者將發(fā)生糖尿病足潰瘍(DFU)。雖然難以獲得準(zhǔn)確的DFU患病率，但并發(fā)癥發(fā)生率為4%～27%〔2〕。據(jù)估計，大約有20%的住院糖尿病患者是DFU造成〔3〕。DFU可導(dǎo)致感染、壞疽、截肢，如果治療不及時，甚至導(dǎo)致死亡發(fā)生〔4〕。另一方面，一旦發(fā)生DFU，隨著潰瘍的進展，最終可能導(dǎo)致截肢的風(fēng)險增加。此外，DFU還造成患者情感和肉體上的痛苦，并降低其生活質(zhì)量。本文以“糖尿病足潰瘍”、“血糖控制”、“清創(chuàng)”、“減壓治療”、“敷料”、“高壓氧”、“治療”為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、維普、萬方等中文數(shù)據(jù)庫進行檢索，并以“diabetic foot ulcer”、“surgical treatment”、“conservative treatment”、“treatment”作為關(guān)鍵詞，在PubMed、Google Scholar、Web of Science等數(shù)據(jù)庫進行檢索，重點篩選近5年的文獻，檢索文獻語種為中文和英文。納入標(biāo)準(zhǔn)：①文章研究內(nèi)容與DFU治療應(yīng)用密切相關(guān)；②研究類型為前瞻性研究、回顧性研究、臨床論著、綜述、會議文獻；③治療DFU的新技術(shù)、新理念。排除標(biāo)準(zhǔn)：①證據(jù)等級較低且無法獲得全文；②存在研究設(shè)計缺陷，數(shù)據(jù)重復(fù)或不完整，統(tǒng)計方法錯誤；③中文與外文文章研究內(nèi)容重復(fù)或重復(fù)發(fā)表的文章。共檢得文獻1 314篇，依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入相關(guān)文獻63篇，對DFU治療作一綜述，以闡明其分子機制、病理、治療現(xiàn)狀及治療中存在的問題和前景。

1 基礎(chǔ)治療

1.1DFU自我管理教育 通過有效的自我管理教育可以防止高達50%的DFU病例，自我管理教育被認(rèn)為是防止DFU的基礎(chǔ)?；颊叩慕逃媱澬枰獜娬{(diào)患者對自身健康的責(zé)任，樹立信心，從心理指導(dǎo)DFU患者〔5〕。糖尿病患者足部護理教育的最終目標(biāo)是預(yù)防足部潰瘍和截肢。目前，通過了解2型糖尿病與糖尿病足的關(guān)系，讓DFU患者了解糖尿病的病程、血糖過高與DFU發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系〔6〕。應(yīng)該了解有關(guān)危險因素和足部護理的重要性，包括需要自檢，監(jiān)測足部溫度，適當(dāng)?shù)娜粘Ｐl(wèi)生，使用適當(dāng)?shù)男惡鸵m子及飲食血糖控制、運動指導(dǎo)、用藥護理等方面。自我管理教育更好地結(jié)合其他的護理方法，可以減少DFU發(fā)生。

1.2血糖控制 對于DFU患者，血糖控制是最重要的代謝因素。據(jù)報道，血糖控制不足是引起DFU的主要原因。血糖控制在一段時間內(nèi)的最佳指標(biāo)是糖化血紅蛋白(HbA1c)水平。HbA1c水平越高，紅細(xì)胞中血紅蛋白的糖基化程度越高。Dekker等〔7〕發(fā)現(xiàn)，DFU患者的平均HbA1c水平顯著高于無潰瘍者。隨著累積血糖負(fù)荷的加重，足部潰瘍的發(fā)生率顯著增加。研究表明血糖水平(>11.1 mmol/L或HbA1c水平>12%)與中性粒細(xì)胞功能下降有關(guān)，多形核白細(xì)胞的功能受損，表現(xiàn)為遷移減少、吞噬作用和細(xì)胞內(nèi)活性降低〔8〕。血糖水平的升高與抑制炎癥反應(yīng)和降低宿主對感染的反應(yīng)具有較高的相關(guān)性。Pomposelli等〔9〕表明，術(shù)后第1天單次血糖>220 mg/dl是術(shù)后感染敏感(87.5%)的預(yù)測因子。此外，發(fā)現(xiàn)血糖值>220 mg/ml的患者感染率比血糖值較低的患者高2.7倍，HbA1c降低1%意味著微血管并發(fā)癥可以減少25%，包括神經(jīng)病變。研究發(fā)現(xiàn)，血糖控制不佳加速周圍動脈疾病(PAD)的表現(xiàn)。HbA1c每增加1%，PAD的相對危險度增加了25%～28%。將HbA1c降至低于或約等于7%，可以減少糖尿病的微血管和神經(jīng)性并發(fā)癥〔10〕。

2 治療進展

2.1清創(chuàng)術(shù) 清創(chuàng)術(shù)是指清除壞死和衰老的組織，創(chuàng)口感染組織，這是最重要的治療措施，促使DFU患者傷口愈合和減少截肢。清創(chuàng)能減少細(xì)菌計數(shù)并刺激局部生長因子的產(chǎn)生。目前有各種不同的清創(chuàng)術(shù)，包括外科手術(shù)、生物學(xué)方法、酶清創(chuàng)、自溶性清創(chuàng)、機械性清創(chuàng)等〔11〕。在這些方法中，外科清創(chuàng)術(shù)已被證明在DFU愈合中更有效。外科清創(chuàng)術(shù)包括切除死亡和感染的組織，然后每天使用含鹽水的紗布覆蓋創(chuàng)面。這種清創(chuàng)術(shù)的主要目的是將慢性潰瘍轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙詽?。?jù)報道，定期(每周)清創(chuàng)相比不頻繁的清創(chuàng)術(shù)能促進潰瘍快速愈合〔12〕。程勁松等〔12〕也指出越早進行的清創(chuàng)明顯縮短潰瘍愈合時間，而多次清創(chuàng)者均因壞死組織切除不充分、創(chuàng)面暴露不完全而重復(fù)手術(shù)，其潰瘍愈合時間亦最長。

取決于DFU嚴(yán)重程度、血管狀況、傷口有無合并感染、神經(jīng)病變及糖尿病的控制情況等選擇個體化的清創(chuàng)方案〔13〕。當(dāng)外科清創(chuàng)指征不明確，那么可以使用其他類型的清創(chuàng)術(shù)。生物清創(chuàng)臨床已經(jīng)應(yīng)用多年，主要為蛆蟲清創(chuàng)治療(MDT)。在這種方法中，用無菌的絲光綠蠅幼蟲實現(xiàn)清創(chuàng)，促使傷口愈合。幼蟲能分泌一種強大的自溶酶液化壞死組織，促進愈合過程，并破壞細(xì)菌生物膜〔14〕。這種技術(shù)被用于開放性感染傷口和潰瘍。酶清創(chuàng)是指采用某些具有蛋白水解作用的外源性酶類，促使壞死或失活的組織分解、清除，同時又不損害鄰近正常組織，從而達到清創(chuàng)目的一種方法。主要適用于黑色硬痂、黃色壞死組織覆蓋的創(chuàng)面〔15〕。但由于價格昂貴，目前仍需要技術(shù)支持及其清創(chuàng)有效性的證據(jù)支持。自溶性清創(chuàng)是指通過傷口敷料(如泡沫材料，水凝膠敷料等)封閉創(chuàng)面，利用傷口內(nèi)自身的溶酶，促使失活組織液化、軟化〔16〕。但自溶性清創(chuàng)術(shù)較其他方法時間長，創(chuàng)面感染是自溶性清創(chuàng)術(shù)的禁忌證。機械性清創(chuàng)臨床應(yīng)用較多為超聲清創(chuàng)，其對于感染重，壞死組織、細(xì)菌及富蛋白質(zhì)的分泌物較多，創(chuàng)面水腫，竇道、腔隙較多的難以處理的糖尿病足創(chuàng)面效果較好〔17〕。超聲清創(chuàng)利用超聲波的空化、乳化和止血效應(yīng)，在沖洗射流中通過空化微射流和強大的壓力去除創(chuàng)面表面和深層的細(xì)菌和真菌。能夠滌蕩污染傷口的異物，有效清除細(xì)菌，促進創(chuàng)面愈合。

2.2血管重建治療 外周血管狹窄或者閉塞導(dǎo)致缺血一直被認(rèn)為是DFU的主要原因，所以其重建一直是DFU治療的重點。血管干預(yù)治療包括藥物治療、腔內(nèi)治療、旁路治療等。旁路治療已經(jīng)被腔內(nèi)治療(球囊擴張或支架植入術(shù))等所取代，并且腔內(nèi)治療具有微創(chuàng)、有效、安全等優(yōu)點〔18〕。此外，對于膝蓋以上的血管，旁路可能是更好的選擇，這通常與DFU部位相關(guān)。大多數(shù)糖尿病閉塞患者涉及膝蓋以下動脈，腔內(nèi)治療和開放性旁路手術(shù)后的結(jié)果大致相似。開放手術(shù)后肢體愈合率為85%，血管內(nèi)血運重建后愈合率為78%〔19〕。在世界大型醫(yī)療中心，血管內(nèi)支架是治療糖尿病足的主要方法。經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)(PCTA)是通過有或無支架置入較窄血管的黃金標(biāo)準(zhǔn)，其可改善血流量和促進愈合。血管重建的方法在患者身體和經(jīng)濟效益都優(yōu)于截肢，但仍然存在多個障礙限制其為標(biāo)準(zhǔn)治療。

2.3局部減壓治療 減壓技術(shù)，俗稱壓力調(diào)節(jié)，可緩解施加于潰瘍的異常壓力，促進傷口愈合。目前有許多減壓方法正在臨床使用，包括全接觸石膏支具(TCC)、可拆卸的石膏支具(RCW)、不可拆卸的行走支具(iTCCs)、半靴、改良型手術(shù)鞋、足部石膏和各種各樣的毛氈或泡沫敷料等。用于治療神經(jīng)性DFU的最有效的卸載技術(shù)是TCC〔20 〕。TCC是普通石膏或者玻璃鋼塑形成腳跟走路的鞋子。石膏的設(shè)計是為了減輕潰瘍的壓力，并將壓力分布在足部的整個表面，從而保護傷口部位〔21〕。Fife等〔22〕進行了一項隨機對照試驗，結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，TCC能夠更快治愈足底潰瘍。此外，潰瘍標(biāo)本的組織學(xué)檢查顯示，在清創(chuàng)前使用TCC治療的患者，肉芽組織形成的治療效果明顯優(yōu)于單純用清創(chuàng)術(shù)治療的患者。病人需要長期佩戴，降低活動水平，從而改善傷口愈合。在一項研究中，TCC，RCW及半靴的效果相比，其平均愈合時間分別為33.5、50.4、61.1 d〔23〕。RCW易于拆卸，以便觀察傷口，傷口換藥及局部治療，能夠允許洗澡和舒適的睡眠。但缺點是隨意拆卸，不能保證患者依從性。iTCC應(yīng)用一層黏性繃帶、彈性繃帶或膠帶包繞RCW，該技術(shù)促進患者依從性，同時根據(jù)醫(yī)務(wù)人員需要更容易地檢查潰瘍。TCC與iTCC的初步隨機試驗在足底神經(jīng)性足潰瘍的治療中已經(jīng)證實了兩種裝置的療效相當(dāng)，并且iTCC比傳統(tǒng)TCC更便宜，更便捷，并且比傳統(tǒng)的TCC副作用少〔24〕。由于這種裝置不需要熟練的技術(shù)人員來應(yīng)用，它將更好地應(yīng)用于臨床。

2.4敷料應(yīng)用 新型敷料在臨床廣泛用于治療DFU，理想的敷料應(yīng)具有水分平衡，蛋白酶隔離，生長因子刺激，抗菌活性，氧滲透性和促進自溶解清創(chuàng)能力，促進肉芽組織的產(chǎn)生和再上皮化過程〔25〕。此外，它應(yīng)該可以保持足夠的組織氣體交換和控制氣味。敷料的選擇在很大程度上取決于DFU的原因、傷口位置、深度、滲出物、傷口邊緣條件、感染情況及粘連的需要和敷料的適應(yīng)性。傷口敷料可分為被動性、主動性或互動性等敷料。被動敷料能夠吸收合理量的滲出物，并對急性傷口具有良好的保護作用。主動性或互動性敷料能夠通過刺激細(xì)胞活性和生長因子釋放來改變傷口微環(huán)境。此外，它們通常用于慢性傷口，并維持可以促進愈合的潮濕環(huán)境。用于DFU敷料的主要類別如下：薄膜、水狀膠體、藻酸鹽、蜂蜜浸漬的敷料、泡沫塑料和含銀等敷料〔26〕。目前所有的敷料都已經(jīng)在臨床中經(jīng)常使用，而這些產(chǎn)品的臨床療效還具有爭議。而水凝膠在所有DFU類型敷料中是最受歡迎的，壞死性焦痂的干燥傷口的最佳選擇，為干燥和脫落的傷口提供液體和良好的水合作用。敷料能夠更長時間地應(yīng)用，有更大的吸收能力，減輕患者痛苦，并且在去除時通常產(chǎn)生較少創(chuàng)傷。此外，能減少換藥的次數(shù)和護理時間，降低患者住院費用。

2.5高壓氧(HBO)治療 HBO可以促進難愈合DFU的治療。韋華等〔27〕將WagnerⅢ級以下DFU患者96例隨機分為治療組和對照組，對照組采用糖尿病飲食、降血糖、營養(yǎng)神經(jīng)、局部創(chuàng)面處理等治療；治療組在處理基礎(chǔ)上加用HBO。8 w后發(fā)現(xiàn)HBO可明顯改善DFU患者的血漿纖溶系統(tǒng)和創(chuàng)面微循環(huán)，對促進潰瘍面愈合起更積極的作用。曾憲忠等〔28〕發(fā)現(xiàn)HBO治療DFU效果相比非HBO顯著增高，并且可降低患者血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)水平。何繼東等〔29〕共納入 14個高質(zhì)量隨機對照試驗(RCT)，共計910例患者，研究發(fā)現(xiàn)HBO輔助治療DFU可能促進潰瘍愈合和減少大截肢發(fā)生率，但在小截肢發(fā)生率方面不優(yōu)于常規(guī)治療。HBO治療的確切機制尚不清楚。有研究表明，HBO治療改善創(chuàng)面組織缺氧，增強灌注，減輕水腫，下調(diào)炎性細(xì)胞因子，促進成纖維細(xì)胞增殖、膠原的生產(chǎn)和血管生成。此外，HBO治療刺激血管干細(xì)胞動員和募集于創(chuàng)緣及肉芽組織中,加速傷口愈合〔30〕。盡管采用HBO治療能提高愈合率，降低截肢率，這種方法在DFU輔助使用仍是一個有爭議的問題。HBO治療并不能取代抗生素治療，局部濕潤療法或手術(shù)傷口清創(chuàng)。此外，只有少數(shù)醫(yī)療中心進行HBO治療，其費用較高，治療周期長。

2.6電刺激(ES)治療 ES產(chǎn)生短脈沖電，使體內(nèi)電荷分布及電荷運動改變，刺激傷口修復(fù)。其作用機制似乎是影響細(xì)胞膜鈣通道，增加細(xì)胞內(nèi)鈣的通透性，通過增加一氧化氮合酶(NOS)來刺激一氧化氮(NO)的產(chǎn)生〔31〕。NO是強血管擴張劑，能促進血液流動，從而加速傷口愈合。它也可以改變形式，產(chǎn)生具有很強殺菌作用的過硝酸鹽。此外，NO促進葡萄糖轉(zhuǎn)移到細(xì)胞中，增加上皮細(xì)胞和膠原蛋白的儲存。ES還可以通過各種信號傳導(dǎo)機制刺激包括角質(zhì)形成細(xì)胞，成纖維細(xì)胞，巨噬細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞在內(nèi)的各種創(chuàng)傷修復(fù)細(xì)胞的遷移。有臨床試驗表明，ES后慢性潰瘍的組織灌注增加，促進傷口愈合〔32〕。在另一項試驗中，糖尿病周圍血管疾病患者ES后5 min內(nèi)，經(jīng)皮氧分壓水平顯著增加〔33〕。

2.7負(fù)壓傷口療法(NPWT) NPWT是一種非侵入性傷口閉合系統(tǒng)，采用局部負(fù)壓治愈慢性和急性創(chuàng)傷。該系統(tǒng)使用無乳膠和無菌聚氨酯或聚乙烯醇泡沫敷料進行全方位引流后用生物半透膜作為全密封材料，連接引流管和負(fù)壓源，在高真空下迅速徹底清除滲液、膿液和壞死組織到體外〔34〕。最常見采用持續(xù)性或間歇性低負(fù)壓治療。壓力125～150 mmHg 的負(fù)壓達到最優(yōu)的傷口愈合。NPWT可以消除水腫和慢性滲出，減少病原微生物在創(chuàng)傷表面的生長，促進新血管的形成，增加細(xì)胞增殖，并改善傷口的氧合作用。這種方法被許多RCT所提倡，作為治療DFU的安全有效的輔助方式。通過這種方法傷口愈合率更高，傷口閉合時間更短，肉芽組織生長更快及降低二次截肢風(fēng)險的潛在趨勢。這種方法不能替代外科清創(chuàng)改善DFU患者血液循環(huán)，并且使用NPWT必須是傷口無明顯感染或壞疽。

2.8生物工程皮膚(BES) BES已經(jīng)在過去的幾十年中作為一種新的治療DFU方法。這種方法通過人成纖維細(xì)胞在含有復(fù)合細(xì)胞外基質(zhì)的可降解支架上培養(yǎng)生成人工皮膚衍生物。

人成纖維細(xì)胞接種于支架中并在體外培養(yǎng)，促使細(xì)胞分泌細(xì)胞外基質(zhì)和生長因子，在支架中積累。在支架材料中的細(xì)胞被認(rèn)為通過主動分泌生長因子使DFU愈合加快。此外，BES似乎可以提供細(xì)胞基質(zhì)和加速傷口愈合和血管生成所需的分子成分。BES作為生物敷料，通過真皮中人成纖維細(xì)胞的活性作為生長因子和細(xì)胞外基質(zhì)成分的傳遞系統(tǒng)〔35〕。

2.9生長因子 大量研究已經(jīng)證明生長因子可以治療DFU，如血小板衍生生長因子(PDGF)、成纖維細(xì)胞生長因子、神經(jīng)生長因子(NGF)、神經(jīng)營養(yǎng)因子(NT)-3、胰島素樣生長因子(IGF)和VEGF、表皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子β〔36〕。袁戈恒等〔37〕納入全國11個研究中心入組的213例慢性DFU患者，采用重組人血小板源生長因子凝膠劑(含重組人血小板源生長因子100 μg/g)治療，能減少潰瘍完全愈合時間、縮小潰瘍面積率，并減少復(fù)發(fā)率。毛瑜芳等〔38〕將50例2型DFU的患者分為兩組，A組接受局部應(yīng)用重組人表皮生長因子，B 組創(chuàng)面外涂生理鹽水。結(jié)果A組創(chuàng)面愈合時間顯著縮短，愈合率提高。生長因子能刺激嗜中性粒細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、單核細(xì)胞和其他細(xì)胞的趨化和增殖，形成傷口愈合的細(xì)胞基礎(chǔ)。

綜上，隨著分子和細(xì)胞生物學(xué)、組織工程學(xué)及相關(guān)學(xué)科的發(fā)展，DFU治療的研究取得了很大的進展，各種新的理念正在臨床積極發(fā)揮重要作用。DFU通常是可以預(yù)防的，預(yù)防潰瘍的第一步是仔細(xì)篩查足部的問題并發(fā)現(xiàn)高?；颊撸贿€需要研究完善DFU診斷方法，因為目前診斷標(biāo)準(zhǔn)的多樣性和治療標(biāo)準(zhǔn)化的缺乏阻礙臨床的實踐；還需要多學(xué)科的團隊建立合理、及時的治療方案。