關注兒童流感，重視疫苗接種——AAP感染性疾病委員會《兒童流感的預防與控制建議（2018—2019年）》解讀

孫樹梅

流行性感冒（簡稱流感）是由流感病毒引起的一種急性呼吸道傳染病，流感病毒屬于正黏病毒科，是單股、負鏈、分節(jié)段的RNA病毒；根據(jù)病毒核蛋白和基質蛋白分為甲、乙、丙、丁（或A、B、C、D）4型。流感病毒的易變性和不可預知性，常造成流感的暴發(fā)流行，甚至造成全球范圍的大流行。在季節(jié)性流感流行期間，兒童是流感的高發(fā)人群及重癥病例的高危人群，世界衛(wèi)生組織（WHO）數(shù)據(jù)顯示，全球每年20%～30%的兒童罹患季節(jié)性流感，約30%的流感兒童發(fā)生并發(fā)癥（中耳炎等）［1］。根據(jù)國家流感網站數(shù)據(jù)，我國在2017年及2018年也出現(xiàn)流感流行的小高峰［2］。WHO數(shù)據(jù)顯示，在過去的11個流感流行季節(jié)（簡稱流感季）中，高流感季個別兒童流感年感染率高達50%左右，其中5～9歲兒童感染率最高，5歲以下兒童流感相關住院率最高，重癥和死亡病例常發(fā)生在2歲以下兒童［1，3］。

為提高兒童流感的預防、診斷及治療水平，減輕并發(fā)癥，國內專家制定了《兒童流感診斷與治療專家共識（2015年版）》［4］；國家衛(wèi)健委每年發(fā)布《流行性感冒診療方案》，現(xiàn)已更新至2018年版［5］；美國疾病控制與預防中心和美國兒科學會（AAP）已連續(xù)數(shù)年修訂了《兒童流感的預防與控制建議》，重點針對流感預防、疫苗使用、抗病毒藥物應用提出建議；美國感染性疾病學會（IDSA）也發(fā)布了《季節(jié)性流感的診斷治療預防與暴發(fā)處理2018版》，其對流感的檢測、診斷、治療，以及對抗病毒藥物的使用進行了規(guī)范［6］。本文結合上述國內外指南進展，重點對AAP感染性疾病委員會新發(fā)布的《兒童流感的預防與控制（2018—2019年）》［7］更新要點進行解讀，尤其是對其他指南沒有規(guī)范涉及的流感疫苗的接種進行重點解讀，以期對兒童流感的預防與治療推薦的最佳方案進行歸納與延展，為全科醫(yī)生預防與控制兒童流感提供幫助。

1 流感疫苗接種是預防兒童流感的最重要手段

1.1 接種流感疫苗的意義 流感疫苗接種是預防流感病毒感染及其嚴重并發(fā)癥的最有效手段，能全面預防流感發(fā)生以及降低患病率?！秲和鞲械念A防與控制（2018—2019年）》指出，在美國疾病控制與預防中心（CDC）歷史統(tǒng)計中，80%～85%的死亡發(fā)生在未接種流感疫苗的6月齡以上兒童中；超過1/2的死亡患兒有≥1種的潛在疾病，增加了嚴重流感相關并發(fā)癥的發(fā)生風險；在需要入住ICU的患兒中，接種流感疫苗使經實驗室檢查證實的嚴重、致命的流感發(fā)生風險降低了3/4。對2018—2019年流感季，AAP推薦在流感季之前和流感季期間常規(guī)使用流感疫苗，即使社區(qū)流行流感病毒后接種流感疫苗也無禁忌；一旦獲得當?shù)氐募竟?jié)性流感疫苗，兒科醫(yī)生或疫苗管理人員應鼓勵盡早接種，藥物預防不應被視為疫苗接種的替代品；在獲得流感疫苗后，兒童最好在流感季節(jié)到來前盡快接種第1劑流感疫苗，以便在≥4周后有足夠的時間接種第2劑流感疫苗，在整個流感季內接種流感疫苗均是有效預防流感的重要策略［8-10］。

1.2 接種人群 建議6月齡以上的兒童及青少年每年接種流感疫苗，未批準流感疫苗用于6月齡以下的嬰兒［11］。鑒于患有某些潛在疾病的兒童和青少年的流感相關并發(fā)癥發(fā)生風險升高，《兒童流感的預防與控制（2018—2019年）》推薦有以下潛在疾病的人群尤其需要接種流感疫苗：哮喘或其他慢性肺病；血流動力學顯著的心臟??；免疫抑制障礙或正在進行免疫抑制障礙的治療；HIV感染；鐮狀細胞性貧血和其他血紅蛋白病；患需要長期服用阿司匹林或含水楊酸鹽藥物的疾病，包括幼年特發(fā)性關節(jié)炎或川崎病，如果感染流感，可能會使兒童患瑞氏綜合征的風險增加；慢性腎功能不全；慢性代謝性疾病，包括糖尿?。蝗魏慰赡芪：粑δ芑蛱幚矸置谖锘蛟黾诱`吸風險的疾病，如神經發(fā)育障礙、脊髓損傷、癲癇發(fā)作或神經肌肉異常等。

為防止流感傳播給有感染風險的人群，除非有禁忌證，否則應確保以下人群接種疫苗：5歲以下與各年齡段高危兒童家庭密切接觸者及家庭外護理提供者，免疫抑制人群的密切接觸者，所有衛(wèi)生保健人員（HCP）［12］。在預防流感和減少與衛(wèi)生保健有關的流感感染中，HCP接種流感疫苗是關鍵的步驟，因為HCP經常在臨床環(huán)境中接觸患流感高風險的患者，《兒童流感的預防與控制（2018—2019年）》建議對所有HCP強制性接種流感疫苗，這對于提高患者的安全性是道德、公正和必要的；在哺乳期，接種流感疫苗對母親及其嬰兒均是安全的。有研究顯示，如果父母已經接種流感疫苗，則其子女在季節(jié)性流感中也被免疫的可能是其他人群的2.77倍〔95%CI（2.74，2.79）〕。即使母親或嬰兒患有流感，也應鼓勵母乳喂養(yǎng)，如果母親或嬰兒病情嚴重以致無法進行母乳喂養(yǎng)，母親應該吸出母乳進行喂養(yǎng)［13-15］。

1.3 流感疫苗型別 流感疫苗分為滅活疫苗（IIV）以及減毒活疫苗（LAIV），因不同流感季的主要流行病毒株不同，流感引起的兒童住院率和病死率也不同［16-17］?！秲和鞲械念A防與控制（2018—2019年）》指出，根據(jù)2018年WHO以及美國疾病控制與預防中心的監(jiān)測數(shù)據(jù)，2018年感染人的主要是甲型流感病毒中的H1N1、H3N2亞型及乙型流感病毒中的Victoria和Yamagata系；AAP感染性疾病委員會仔細回顧和考慮了目前所有可獲得的流感疫苗的有效性數(shù)據(jù)，并根據(jù)流行趨勢及時更新了部分疫苗類別：2018—2019年的三價IIV疫苗包含甲型流感病毒中的H1N1、H3N2（更新）及乙型流感病毒中的Victoria系（更新），四價IIV疫苗在上述基礎上還包含另一種乙型流感病毒中的Yamagata系；四價IIV可以提供比三價IIV更廣泛的B型流感病毒株的保護，是任何與嚴重免疫功能低下者（即處于保護環(huán)境中的人）密切接觸者的首選疫苗［18］。在2018—2019年流感季，推薦三價或四價IIV作為兒童接種疫苗的首選，并建議兒童不應為了獲得特定的疫苗產品而延遲接種，且任何可獲得的、適宜的三價或四價流感疫苗均可使用，盡管AAP和CDC均支持在2018—2019年流感季可以使用LAIV，但在既往流感季中LAIV抗甲型流感病毒中的H1N1的有效性差于IIV［19-20］，且對于即將到來的這一流感季的甲型流感病毒中的H1N1的有效性尚不清楚?！秲和鞲械念A防與控制（2018—2019年）》推薦可以為拒絕接種IIV的兒童以及年齡2歲及以上沒有任何潛在慢性疾病的兒童接種四價LAIV，但對于免疫功能嚴重低下兒童，理論上仍存在LAIV感染風險者，接種IIV優(yōu)于LAIV；使用標準的感染控制方法接種LAIV的HCP可以繼續(xù)在醫(yī)院的大多數(shù)科室中工作，包括NICU和一般腫瘤病房；盡管沒有關于LAIV從免疫接種者傳播至免疫功能低下者的報告，仍應該限制最近接種LAIV的人接觸免疫接種后7 d內免疫功能嚴重低下的患者；因為LAIV對這些抗病毒藥物敏感，若免疫功能低下宿主出現(xiàn)癥狀性LAIV感染，可以給予奧司他韋或扎那米韋。

1.4 流感疫苗接種的方法 《兒童流感的預防與控制（2018—2019年）》推薦9歲以上的兒童只需要接種1劑流感疫苗；6月齡～8歲兒童需遵循以下方案：在本次接種前，如果接種過少于2劑的任何三價或四價流感疫苗（包括IIV或LAIV），則2次接種（第1劑與第2劑之間）的時間間隔應至少為4周；如果以前接種過≥2劑任何三價或四價流感疫苗（IIV或LAIV），則接種1劑流感疫苗。當應接種2劑流感疫苗而只接種1劑時，則兒童接受的抗原不足以對抗額外的乙型流感病毒。對于2018—2019年流感季，三價IIV和四價IIV均可用于肌肉注射。

1.5 禁忌證和注意事項 對疫苗任何成分過敏或嚴重過敏是流感疫苗接種的唯一禁忌證；伴或不伴發(fā)熱的輕微疾病不是接種流感疫苗的禁忌證，特別是在患有輕度上呼吸道感染癥狀或過敏性鼻炎的兒童；對雞蛋過敏程度不同的兒童均可接種IIV或LAIV［21-22］，除了所有疫苗的推薦注意事項外，無需額外的注意事項；《兒童流感的預防與控制（2018—2019年）》推薦因任何原因對流感疫苗的任何成分有既往過敏反應的兒童應由過敏癥專家進行評估，以確定將來接種疫苗是否合適；患有中度至重度發(fā)熱性疾病的兒童在疾病康復之前不應接種疫苗。接種四價IIV不良事件的發(fā)生頻率與接種三價IIV相當，最常見的不良事件是局部注射部位疼痛和壓痛，10%～35%的2歲以下兒童在免疫接種后24 h內出現(xiàn)發(fā)熱，但在大齡兒童和成人中很少發(fā)生［7］；可能會出現(xiàn)輕微的全身癥狀，如惡心、嗜睡、頭痛、肌肉酸痛和寒戰(zhàn)。最常見的全身性不良事件是嗜睡、易激惹、食欲不振、疲勞、肌肉酸痛、頭痛、關節(jié)痛和胃腸道癥狀。在接種流感疫苗時需警惕格林-巴利綜合征（GBS）病史，無嚴重流感高風險且在流感疫苗接種后6周內已知發(fā)生GBS的人通常不應接種疫苗。

LAIV的禁忌證及注意事項相對較多，《兒童流感的預防與控制（2018—2019年）》提示以下人群不應接種LAIV：2歲以下兒童；根據(jù)臨床醫(yī)生的判斷，患有中度至重度發(fā)熱性疾病的兒童；在既往12個月內有反復喘息病史或有醫(yī)學干預的喘息發(fā)作史的2～4歲兒童，因為免疫接種后喘息發(fā)作風險有可能增加，建議使用IIV而不是LAIV；患有哮喘的兒童；患有已知或疑似免疫缺陷疾病或正在接受免疫抑制劑或免疫調節(jié)劑治療的兒童；接受阿司匹林或其他水楊酸鹽治療的兒童；所患疾病可能危害呼吸功能或分泌物處理或可能增加誤吸風險的兒童，如神經發(fā)育障礙、脊髓損傷、癲癇或神經肌肉異常；如果在LAIV免疫接種后5～7 d內需行抗病毒藥物治療，可能需要進行再免疫，因為抗病毒藥物對LAIV的病毒復制和免疫原性有潛在影響；患有潛在慢性疾病包括代謝性疾病、糖尿病、肺部或心血管系統(tǒng)的其他慢性疾病、腎功能不全或血紅蛋白病的兒童，LAIV在這些人群中的安全性尚未確定，這在LAIV的說明書中有警告。如果接種疫苗產生的保護性獲益超過任何風險，建議可以在存在注意事項的情況下接種疫苗。

2 抗流感病毒的藥物預防是預防流感的重要輔助手段

疫苗接種是預防感染的首選方法，目前獲得許可的抗病毒藥物是流感疫苗接種的重要輔助手段，在CDC定義的流感暴發(fā)期，建議在出現(xiàn)以下情況時可以進行藥物預防：對流感疫苗有禁忌證且具有流感并發(fā)癥高風險；流感疫苗接種后2周內的高風險兒童，在達到最佳免疫力之前可以進行藥物預防；未接種疫苗且可能會持續(xù)密切接觸處于高風險或未滿24月齡的、未進行免疫接種的嬰幼兒的家庭成員或HCP；在有免疫低下等高風險兒童的封閉機構環(huán)境中工作而未進行免疫接種的工作人員；作為前面敘述的有慢性潛在疾病的高風險兒童接種疫苗的補充預防手段；疫苗接種后可能未產生充足的保護性免疫反應的兒童；受感染者的家庭成員和密切接觸者，可以將其作為暴露后的預防；當社區(qū)中的流行病毒株與季節(jié)性流感疫苗株不匹配時，藥物預防用于并發(fā)癥發(fā)生風險高的兒童及其家人、密切接觸者以及HCP。兒科醫(yī)生應告知患兒家長抗病毒藥物相關的毒性，濫用可能會限制其可用性，抗病毒藥物對控制流感很重要，但不能替代流感疫苗。

3 及時快速診斷及早期的抗病毒藥物治療是治療流感最主要的策略

兒科醫(yī)生應及時識別疑似感染流感的患兒，以便需要時及時開始抗病毒藥物治療，抗病毒藥物治療應該在疾病發(fā)作后盡快實施，不應該在獲得確定的流感檢測結果后延遲治療，因為早期治療才能獲得最佳預后并降低并發(fā)癥發(fā)生率和病死率。抗病毒藥物治療強調早期，在癥狀出現(xiàn)48 h內對患兒進行抗病毒藥物治療的效果最好，但對于患有嚴重疾病或有并發(fā)癥高風險的患兒，在癥狀出現(xiàn)48 h后仍應考慮抗病毒藥物治療［23-25］?！秲和鞲械念A防與控制（2018—2019年）》推薦無論流感疫苗接種情況如何，均應盡早向以下人群提供抗病毒藥物治療：疑似流感住院的兒童；無論癥狀持續(xù)時間長短，因流感導致嚴重的、復雜的或進行性疾病而住院的兒童；疑似流感且并發(fā)癥發(fā)生風險高的兒童。兒科抗病毒藥物治療原則［4，26］：凡實驗室病原學檢查確認或臨床高度懷疑流感，且有發(fā)生并發(fā)癥高危因素的患兒，不論基礎疾病、流感疫苗免疫狀態(tài)以及流感病情嚴重程度如何，均應在發(fā)病48 h內給予治療；實驗室病原學檢查確認或臨床高度懷疑流感的住院患兒，不論基礎疾病、流感疫苗免疫狀態(tài)，如果發(fā)病48 h后標本流感病毒檢測結果為陽性，也推薦應用抗病毒藥物治療。以下為《兒童流感的預防與控制（2018—2019年）》推薦的考慮使用抗病毒藥物治療的指征：臨床懷疑流感并存在并發(fā)癥高危因素、發(fā)?。?8 h病情無改善和48 h后標本流感病毒檢測結果為陽性的流感門診患兒；臨床高度懷疑流感或實驗室病原學檢查確認為流感、無并發(fā)癥高危因素、發(fā)?。?8 h，但希望縮短病程并降低可能出現(xiàn)并發(fā)癥的危險性；與流感高?；颊哂忻芮薪佑|史的門診患兒，可以考慮使用抗病毒藥物治療；其中癥狀顯著且持續(xù)時間＞48 h的患兒也可以從抗病毒藥物治療中獲益。

WHO和CDC最近發(fā)布的病毒監(jiān)測和耐藥性數(shù)據(jù)顯示：2018—2019年大部分可能導致流感的病毒仍然對奧司他韋、扎那米韋和帕拉米韋敏感?？诜W司他韋仍然是治療流感的首選抗病毒藥物，治療療程推薦5 d；如果母乳喂養(yǎng)的母親需要使用抗病毒藥物，則優(yōu)選口服奧司他韋治療，沒有一種抗病毒藥物是需要停止母乳喂養(yǎng)的。吸入性扎那米韋是治療無慢性呼吸道疾病患者的替代方案；對于不能口服或腸內給予奧司他韋的患兒或對吸入性扎那米韋不耐受的患兒，一次性靜脈滴注帕拉米韋是第3個選擇。帕拉米韋于2017年9月被批準用于治療2歲及以上兒童的急性單純性流感，用于治療2歲以上的無急性并發(fā)癥不需要住院的流感患兒；目前流行的甲型流感病毒對金剛烷胺和金剛乙胺的高水平耐藥性持續(xù)存在，除非耐藥模式發(fā)生顯著變化，否則不推薦使用金剛烷類藥物［27-31］。

4 小結

流感是兒童常見病及季節(jié)性多發(fā)病，目前國內在流感的防治中存在重治療輕預防的現(xiàn)象，對兒童接種流感疫苗重視不夠，2018年國內指南也著重介紹了藥物的治療和預防［5］；本文通過對AAP感染性疾病委員會制定的《兒童流感的預防與控制建議（2018—2019年）》的重點內容進行闡述，旨在傳播流感預防為主的理念，指導全科醫(yī)生、其他醫(yī)療衛(wèi)生工作者在流感季節(jié)到來之前以及即使在流感流行期間重視兒童疫苗的接種；抗流感病毒的藥物預防作為一種預防流感的重要輔助方式，在有適應證的兒童中推薦使用；且對存在流感疫苗適應證的患兒應盡早應用流感疫苗，預防與治療相互補充，協(xié)同起效，以期對兒童在整個流感季節(jié)提供全程保護。

本文無利益沖突。