高原肺水腫發(fā)病機(jī)制及中醫(yī)藥防治研究進(jìn)展?

付 興，付 義

(1. 天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300000； 2. 昆明市中醫(yī)醫(yī)院，昆明 650011)

1 急性高原病與高原肺水腫

快速上升到海拔超過(guò)2500 m的高度出現(xiàn)的急性高山病(AMS)、高原肺水腫(HAPE)、腦水腫(HACE)被稱為急性高原疾病(HAI)[1]。盡管三者中的一些預(yù)防和治療方法有相似之處，但基于不同病理情況的差異使得其中的疾病管理和治療方法各異[2]。且HAPE單獨(dú)發(fā)病可以不伴有AMS的前期癥狀，具有一定隱匿性[3]。

HAPE早期癥狀為咳嗽、勞力性呼吸困難、胸悶和活動(dòng)耐量下降等，隨著病情進(jìn)展，咳嗽、呼吸困難進(jìn)一步加重開(kāi)始出現(xiàn)端坐呼吸，查體可見(jiàn)發(fā)紺、呼吸急促、心動(dòng)過(guò)速、低熱等，肺部聽(tīng)診可聞及濕性羅音。高原肺水腫的胸部X線和CT提示散在性片狀或絮狀模糊陰影，肺泡灌洗液提示大量的蛋白滲出和輕微的肺泡出血，超聲心動(dòng)圖和肺動(dòng)脈導(dǎo)管提示顯著的肺動(dòng)脈高壓。

2 高原肺水腫的機(jī)制研究

雖然有關(guān)HAPE的病理機(jī)制闡述較多，但具體形成過(guò)程尚不明確[4]。目前認(rèn)為，血流動(dòng)力學(xué)、滲液機(jī)制、炎癥反應(yīng)、肺泡液清除能力下降、氧化應(yīng)激與遺傳因素[4-5]是HAPE形成過(guò)程中的主要病理機(jī)制。

2.1 血流動(dòng)力學(xué)

其包括肺血管阻力增加、肺動(dòng)脈應(yīng)激性、肺毛細(xì)血管壓升高等潛在機(jī)制，其中NO和ET-1是肺血管內(nèi)皮產(chǎn)生的重要血管擴(kuò)張劑和收縮調(diào)節(jié)劑，缺氧誘導(dǎo)因子(HIF-1)是在缺氧條件下表達(dá)的一種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子[6]，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)編碼基因、ET-1等受其調(diào)節(jié)[7-8]，一方面VEGF是重要的血管通透性調(diào)節(jié)因子，另一方面缺氧下ET-1的增加是HAPE的易感人群出現(xiàn)缺氧性肺動(dòng)脈收縮(HPV)的主要因素，雖然肺動(dòng)脈收縮與HAPE關(guān)系密切，但HPV并非都發(fā)展成HAPE，因此必然有其他因素的參與導(dǎo)致HAPE的發(fā)生。

2.2 滲液機(jī)制

早期研究還發(fā)現(xiàn)，HAPE早期滲液以大量白蛋白含量較高的蛋白和紅細(xì)胞的非感染性滲出為主[9]，并且是突破肺毛細(xì)血管屏障的單向滲液，因此肺水腫被認(rèn)為是流體靜壓與肺毛細(xì)血管屏障破裂共同作用的結(jié)果[10]。

2.3 炎癥反應(yīng)

在肺泡灌洗液中，促炎性細(xì)胞因子和抗炎性細(xì)胞因子的升高，如TNF- α、IL-1、IL-6提示感染可能也是HAPE發(fā)生的一個(gè)原因，并加重HAPE的進(jìn)程[11-13]。

2.4 肺泡液清除能力下降

肺泡液體質(zhì)量吸收能力也與HAPE發(fā)展密切相關(guān)。在細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物模型中證實(shí)，液體清除機(jī)制依賴于I型和II型肺泡細(xì)胞上皮的水鈉主動(dòng)重吸收與分泌活性氯離子，缺氧能夠抑制ENaC對(duì)鈉離子的定向跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)和HIF-1介導(dǎo)的相關(guān)蛋白的轉(zhuǎn)錄[14-15]。同時(shí)另有研究揭示，ET-1可以通過(guò)活化內(nèi)皮細(xì)胞的ETB受體限制肺泡清除能力[16]，水通道蛋白(AQP)的表達(dá)也影響著HAPE的肺泡液體清除能力[17]。

2.5 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激可以影響血管內(nèi)皮功能，從而導(dǎo)致四氫生物蝶被氧化，導(dǎo)致ROS升高以及強(qiáng)化eNOS解偶聯(lián)，激活磷脂酶A2并釋放血栓素，引起炎癥反應(yīng)與血管收縮[5]。

2.6 遺傳因素

HAPE易感人群的特異性和差異性也提示，遺傳因素也與之密切相關(guān)[4,18]。

3 HAPE現(xiàn)代醫(yī)學(xué)防治與部分藥物不利因素

目前HAPE的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)防治認(rèn)為，進(jìn)入高山前的低氧預(yù)適應(yīng)、階梯式上山與補(bǔ)充水與能量等是預(yù)防急性AMS最穩(wěn)妥與安全的方法[2, 19-20]，可顯著降低 HAPE發(fā)生率。對(duì)于已發(fā)現(xiàn)HAPE的患者，強(qiáng)調(diào)早撤離、早吸氧、早給藥的原則，同時(shí)動(dòng)態(tài)檢測(cè)患者血壓、血氧、肺動(dòng)脈壓等生命征，并及時(shí)給予相應(yīng)處理和藥物治療[2]。其中藥物治療的原則主要包括降低肺動(dòng)脈高壓，如用硝苯地平、西地那非等，減少水鈉潴留，如乙酰唑胺、呋塞米等，同時(shí)應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素以調(diào)節(jié)交感神經(jīng)，降低毛細(xì)血管通透性及抗炎等。而硝苯地平在HAPE的治療中易出現(xiàn)低血壓，使得HAPE后續(xù)治療出現(xiàn)矛盾[21]。利尿劑同時(shí)亦存在上述的治療風(fēng)險(xiǎn)；盡管地塞米松被證實(shí)對(duì)于HAPE易感人群可起到預(yù)防作用，但其機(jī)制尚不明確，且沒(méi)有任何研究能證明其對(duì)于HAPE的治療有效。2014荒野醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)在更新急性高山病防治指南中對(duì)于地塞米松的推薦評(píng)級(jí)僅為2C[2, 22]，同時(shí)HAPE引發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀易與真正的HACE混淆，而地塞米松的應(yīng)用則容易掩蓋其病情的發(fā)展[22]。

而中醫(yī)防治HAPE以病證結(jié)合為出發(fā)點(diǎn)，以辨證論治為特色，單藥、復(fù)方治療均存在多組分、多途徑、多靶點(diǎn)等特點(diǎn)，為臨床治療提出新思路，更展現(xiàn)出中醫(yī)藥防治疾病的優(yōu)勢(shì)所在。

4 高原肺水腫的中醫(yī)病因病機(jī)與辨證治療

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，高原低壓缺氧的環(huán)境中清氣不足。《素問(wèn)·六節(jié)藏象論篇》云：“天食人以五氣”，自然之清氣不足則肺脾之氣失養(yǎng)，而致宗氣虛弱?！鹅`樞·邪客》：“宗氣積于胸中，出于喉嚨，以貫心脈，而行呼吸焉。”肺主氣功能失常，難以司呼吸貫心脈，以心肺氣虛證、肺脾氣虛證和腎氣不固證等本虛證比例最高[23]。在此基礎(chǔ)上又形成了瘀血、痰飲、水濕等標(biāo)實(shí)的病理產(chǎn)物，最終形成本虛標(biāo)實(shí)的一系列病理變化。

高原肺水腫符合痰飲病，因其病機(jī)常為肺脾腎三臟氣化功能失調(diào)，津液停滯而為痰飲。故以小青龍湯加減防治高原反應(yīng)及高原肺水腫的120例患者中，療效差異具有顯著性[24]。臨床表現(xiàn)為語(yǔ)聲低微、呼吸微弱等，病機(jī)為宗氣不足、肺氣虛衰，其氣虛為本，兼有血瘀、水停、痰飲為標(biāo)，當(dāng)以益氣活血法為主。通過(guò)對(duì)比動(dòng)物活體一般情況、動(dòng)物死亡率、肺干濕比值及肺組織病理學(xué)觀察等各項(xiàng)指標(biāo)評(píng)價(jià)，益氣活血法(人參、紅景天、黃芪、丹參)具有更好的防治高原肺水腫作用[25]；配合黃芪注射液治療下，較對(duì)照組能夠緩解HAPE的癥狀及縮短其病程[26]。

5 高原肺水腫的中醫(yī)藥防治現(xiàn)代研究

近年來(lái)，有關(guān)中醫(yī)藥單藥、組方、組分、單體等防治HAPE的研究頗多，并取得了一定成果，現(xiàn)總結(jié)相關(guān)研究進(jìn)展如下。

5.1 高原肺水腫的中醫(yī)藥預(yù)防

高劑量紅景天給藥組的小鼠較低劑量、對(duì)照組小鼠耐缺氧存活時(shí)間明顯延長(zhǎng)[27]，紅景天的主要有效成分紅景天苷能明顯減低低氧導(dǎo)致的肺水腫[28]；低氧習(xí)服紅景天可通過(guò)活化HIF-1a表達(dá)，從而減輕肺水腫的發(fā)病程度，增強(qiáng)機(jī)體組織對(duì)缺氧的耐受能力[29]；5-羥甲基糠醛(5-HMF)是一個(gè)存在于多種單味藥及復(fù)方中的醛類化合物[30]，預(yù)給藥組小鼠對(duì)于極低壓低氧(9500 m)的耐受能力明顯提高，同時(shí)證實(shí)其對(duì)血管通透性存在保護(hù)作用[27]；對(duì)于急進(jìn)高原的20～25歲汽車兵的隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)，絞股藍(lán)沖劑以其活血通脈、養(yǎng)心安神、滋陰生津之功能夠維持循環(huán)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)、預(yù)防急性肺水腫和提高機(jī)體適應(yīng)能力的作用[28]。

5.2 高原肺水腫的中醫(yī)藥治療

5.2.1 中醫(yī)藥對(duì)高原肺水腫血流動(dòng)力學(xué)的影響 紅景天水提干粉促進(jìn)低氧狀態(tài)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞HIF-1a及VEGF的表達(dá)，是其抗缺氧和促血管新生的作用機(jī)制之一[29]。另外紅景天苷通過(guò)上調(diào)具有保護(hù)低氧性肺動(dòng)脈高壓作用存在于肺血管、組織中的A2aAR的表達(dá)[30]，從而起到減輕低氧性肺動(dòng)脈高壓、治療HAPE的作用；云藥七龍?zhí)?三七、紅景天等)可通過(guò)降低缺氧肺組織的VEGF蛋白表達(dá)抑制缺氧誘導(dǎo)的血管新生，限制肺小動(dòng)脈重構(gòu)[31]；納米姜黃素可以通過(guò)阻滯內(nèi)皮縮血管肽，引起的血管收縮，調(diào)節(jié)Akt/Erk通路等方式防治缺氧性肺損傷[32]；川芎嗪通過(guò)擴(kuò)張肺大血管、毛細(xì)血管以降低毛細(xì)血管壓及肺動(dòng)脈壓[33]，還可以通過(guò)電壓依賴性CA2+通道舒張肺血管[34]；虎杖苷(PD)通過(guò)抑制血管重建增加肺血管的管腔表面積，減少血流動(dòng)血阻力，對(duì)肺動(dòng)脈的血容量和阻力起到緩沖作用，增加肺血管壁彈性與血管順應(yīng)性。另外PD還可以提高NO含量亦使血管張力降低，從而起到持續(xù)緩解肺動(dòng)脈高壓的作用[35]；臨床治療HAPE 77例總結(jié)分析中，經(jīng)丹參注射液參與的綜合治療全部治愈，無(wú)死亡病例[36]。

5.2.2 中醫(yī)藥對(duì)高原肺水腫血管通透性的影響 紅景天通過(guò)抑制缺氧性肺血管黏附分子(ICAM-1、E-選擇素)的表達(dá)，從而降低血管通透性，減少肺血管滲出[33]；川芎嗪可以通過(guò)抑制下游VEGF-A和 HIF-1a的激活，減低細(xì)胞通透性，從而保護(hù)肺微血管[34]；七葉皂甙可以通過(guò)提高體內(nèi)前列腺素(PGF2a)的水平，并能促進(jìn)毛細(xì)血管通透性修復(fù)[38]。

5.2.3 中醫(yī)藥對(duì)高原肺水腫炎癥反應(yīng)的影響 通過(guò)對(duì)比低氧組與低氧治療組炎癥因子(NFkB、IL-1、TNF-a)的表達(dá)，紅景天苷還可以顯著抑制低氧誘發(fā)炎癥因子的表達(dá)[28]；七龍?zhí)煲部赏ㄟ^(guò)下調(diào)IL-1、TNF-a表達(dá)，抑制缺氧性肺動(dòng)脈高壓炎癥反應(yīng)[39]；虎杖苷可能通過(guò)影響TLRs的配體結(jié)合或/和信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，減輕炎癥反應(yīng)，其機(jī)制可能與TLR2、TLR4的表達(dá)有關(guān)，故尚需進(jìn)一步的研究[40]；七葉皂甙可抑制磷脂酶A2，減少炎癥介質(zhì)前體的釋放，減輕組織中的炎癥反應(yīng)[41]；經(jīng)肉蓯蓉苯乙醇苷干預(yù)HAPE大鼠的肺組織水腫不明顯，炎細(xì)胞浸潤(rùn)較少，組織中TNF-a、IL-6含量顯著低于各組，提示其對(duì)HAPE具有抗炎作用[42]。

5.2.4 中醫(yī)藥對(duì)高原肺水腫氧化應(yīng)激的影響 紅景天苷干預(yù)急性氧化肺損傷的大鼠研究顯示，干預(yù)組中MDA和GSSG水平顯著下降，SOD1、SOD2和CAT蛋白表達(dá)水平明顯下調(diào)，提示紅景天具有抗氧化應(yīng)激作用[43]；肉蓯蓉苯乙醇苷能夠顯著提高大鼠肺組織中SOD、GSH-Px酶活力且降低MDA含量，提示其抗氧化應(yīng)激作用是治療HAPE的機(jī)制之一[44]；黃芪百合顆粒治療組可以提高肺SOD和T-AOC的活性，同時(shí)減低高原低氧組小鼠肺MDA的含量，表明其對(duì)自由基清除能力和抗缺氧膜損傷以防治HAPE[53]。

6 結(jié)論

綜上所述，有關(guān)HAPE的病理生理機(jī)制的研究報(bào)道較多，但具體機(jī)制尚不明確。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療存在弊端，而中醫(yī)面對(duì)HAPE顯示出多組分、多途徑、多靶點(diǎn)等優(yōu)勢(shì)。如紅景天對(duì)于預(yù)防HAPE，改善HAPE的血流動(dòng)力學(xué)與血管通透性，抑制炎癥反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激等方向均有作用，但也提示著中藥防治HAPE的研究中藥物種類較單一、研究方法偏少、機(jī)理闡述不夠明確等情況也是中藥防治HAPE所面臨的問(wèn)題。另外有關(guān)中醫(yī)藥改善肺泡液清除能力的研究還較少，期待未來(lái)研究在此方向上有所突破。