運(yùn)動(dòng)鍛煉改善腦血管功能防治阿爾茨海默病的研究進(jìn)展

徐英微 李娟

(1燕山大學(xué)體育學(xué)院，河北 秦皇島 066004；2河北師范大學(xué)體育學(xué)院)

阿爾茨海默病(AD)是世界第一大退行性神經(jīng)病變，其發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增長(zhǎng)〔1〕。目前，AD被認(rèn)為是老年性癡呆的主要類型之一〔2〕。眾所周知，規(guī)律的運(yùn)動(dòng)鍛煉可使人體各系統(tǒng)器官產(chǎn)生一系列適應(yīng)性變化〔3〕。如運(yùn)動(dòng)通過血管和心臟在分子水平上的適應(yīng)性改變?yōu)樾难芟到y(tǒng)提供保護(hù)，特別是對(duì)老年群體而言，運(yùn)動(dòng)鍛煉所引起的這種適應(yīng)性變化可能與全因死亡率及心血管疾病的死亡率下降均有密切的關(guān)系〔3,4〕。近年來研究提示，中樞神經(jīng)的血管系統(tǒng)對(duì)規(guī)律運(yùn)動(dòng)鍛煉同樣會(huì)產(chǎn)生良好適應(yīng)性變化，運(yùn)動(dòng)鍛煉通過改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管結(jié)構(gòu)與代謝過程，有效地促進(jìn)神經(jīng)形成及突觸的可塑性〔4,5〕。這些重要的變化有利于腦組織抗氧化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、促進(jìn)毛細(xì)血管增長(zhǎng)、提高腦灌注水平〔5〕。因此，提高身體活動(dòng)水平或增加運(yùn)動(dòng)鍛煉可能是防治血管性認(rèn)知障礙及神經(jīng)退行性病變的重要手段。

1 AD的發(fā)病及其危害

AD的發(fā)病較隱匿，目前的早期診斷技術(shù)還不能有效地識(shí)別AD發(fā)生。因此，其干預(yù)措施與治療手段十分有限，這是導(dǎo)致AD發(fā)病率逐年增加的重要原因之一。AD的主要臨床表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶功能的不斷惡化，日常生活能力進(jìn)行性減退，并伴有多種精神癥狀和行為功能障礙。AD的主要病理是腦組織淀粉樣前蛋白(APP)異常表達(dá)，導(dǎo)致神經(jīng)元胞外β淀粉樣蛋白(Aβ)在腦實(shí)質(zhì)及血管內(nèi)沉積，進(jìn)而引起胞內(nèi)神經(jīng)元纖維纏結(jié)〔1,2〕。研究認(rèn)為，AD患者的認(rèn)知障礙與Aβ及可溶性β淀粉樣肽誘導(dǎo)的突觸功能失調(diào)及神經(jīng)元死亡相關(guān)〔1〕。然而，近年的研究顯示，中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管功能障礙在AD的病理生理中發(fā)揮了關(guān)鍵作用〔6〕。Aβ在很大程度上促進(jìn)了腦血管功能失調(diào)，進(jìn)而促進(jìn)了AD的發(fā)生及進(jìn)程。因此，改善心腦血管功能障礙對(duì)于AD防治極為重要。

2 AD與血管功能障礙的協(xié)同關(guān)系

2.1AD與血管性危險(xiǎn)因素 事實(shí)上，血管性危險(xiǎn)因素在老年階段及與增齡相關(guān)的認(rèn)知功能障礙中普遍存在〔7〕。AD老年患者高血壓、糖尿病、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、心房纖維性顫動(dòng)等疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加〔8〕。研究認(rèn)為，血管性危險(xiǎn)因素的存在，特別是心房纖維性顫動(dòng)、高血壓、缺血性心臟病，不僅影響AD發(fā)病率，而且對(duì)AD病理發(fā)展進(jìn)程有很大影響〔8,9〕。盡管目前針對(duì)血管性危險(xiǎn)因素及AD的診斷已經(jīng)具備了較高的準(zhǔn)確率，但是診斷差異仍然會(huì)導(dǎo)致流行病學(xué)研究存在錯(cuò)誤分類的問題。然而，目前這些結(jié)論卻在很大程度上被大量神經(jīng)病理學(xué)研究證實(shí)。如AD患者腦動(dòng)脈粥樣硬化是AD重要的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)因素，這一過程加劇淀粉樣病變的產(chǎn)生〔8,9〕。同樣，單一的血管性危險(xiǎn)因素，如高血壓，高膽固醇血癥等都會(huì)增加AD病變的風(fēng)險(xiǎn)，如海馬組織內(nèi)淀粉樣斑塊與神經(jīng)元纖維纏結(jié)的形成〔9〕。

2.2AD與血管系統(tǒng)的氧化應(yīng)激(OS) OS指體內(nèi)組織或細(xì)胞內(nèi)的氧自由基與抗氧化系統(tǒng)功能失衡，導(dǎo)致氧化損傷。所有的血管性危險(xiǎn)因素或多或少與血管內(nèi)皮細(xì)胞的OS及內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙有關(guān)〔10〕。體外細(xì)胞培養(yǎng)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均顯示，在AD發(fā)展的早期神經(jīng)系統(tǒng)局部OS也參與了AD的進(jìn)程〔11〕。AD患者的腦脊液、腦組織、血漿及外周血白細(xì)胞均可檢測(cè)到超過正常水平的OS標(biāo)記物〔11〕。AD患者的組織活檢與轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型的血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)均出現(xiàn)嚴(yán)重的淀粉樣物質(zhì)沉積，同時(shí)伴隨著線粒體DNA片段的缺失、線粒體結(jié)構(gòu)異常及脂質(zhì)過氧化等現(xiàn)象〔12〕。提示在AD的發(fā)病機(jī)制中血管內(nèi)皮的OS可能具有關(guān)鍵作用。此外，研究已證實(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮(NO)及NO合酶(NOS)水平及活性的異常在AD形成中也發(fā)揮了重要作用〔11,12〕。在OS的條件下，可能會(huì)誘導(dǎo)NO形成過氧亞硝酸鹽，進(jìn)而促進(jìn)亞硝酸鹽殘留物在多種蛋白質(zhì)內(nèi)產(chǎn)生。因此，血管系統(tǒng)OS與AD發(fā)病機(jī)制之間存在的密切關(guān)系在過去的研究中很可能被低估了。

2.3AD與腦血管功能障礙 以往的研究注意到，AD引發(fā)的Aβ沉積不僅發(fā)生在胞外的神經(jīng)纖維，而且還發(fā)生在腦血管的管壁，這些變化均會(huì)促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淀粉樣病變〔2,8,9〕。血管內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Aβ對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生明顯的毒性作用，并且會(huì)影響到NOS的正常功能，減少血管內(nèi)皮細(xì)胞NO合成，造成腦血管收縮顯著降低腦部血流量，進(jìn)而促進(jìn)OS發(fā)生〔10,13〕。此外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)血流量下降及隨之而來的缺氧會(huì)促進(jìn)APP轉(zhuǎn)變?yōu)锳β〔14〕。中樞神經(jīng)系統(tǒng)血流量降低是AD重要的發(fā)病機(jī)制，腦血管舒張受來自基底前腦及內(nèi)側(cè)隔閡膽堿能神經(jīng)元控制，AD相關(guān)的神經(jīng)變性可能促使皮層微血管與膽堿能神經(jīng)元的聯(lián)系中斷，血流量的降低會(huì)使這一過程產(chǎn)生惡性循環(huán)〔12,14〕。由此可見，AD患者腦組織血流量降低導(dǎo)致的血管內(nèi)皮功能障礙與AD發(fā)生機(jī)制存在重要聯(lián)系。同時(shí)，也提示抗氧化治療在AD患者腦血管病變中可能具有重要意義。

3 運(yùn)動(dòng)鍛煉通過提高血管功能防治AD的途徑

研究已經(jīng)認(rèn)識(shí)到血管性危險(xiǎn)因素及血管內(nèi)OS在AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及發(fā)病過程中的重要作用〔7,9〕。中年以后，長(zhǎng)期積累的血管功能下降可能會(huì)增加個(gè)體發(fā)生AD的風(fēng)險(xiǎn)〔11〕。因此，長(zhǎng)期采用有效的血管保護(hù)措施，調(diào)節(jié)血管可塑性在防治AD方面具有積極作用。目前，運(yùn)動(dòng)鍛煉已被認(rèn)為是有效的非藥物血管保護(hù)措施之一〔4〕。運(yùn)動(dòng)鍛煉在防治早期及中期AD的價(jià)值可能包括兩個(gè)方面〔4,15〕。第一，運(yùn)動(dòng)鍛煉可直接抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管的OS，特別是規(guī)律的運(yùn)動(dòng)鍛煉能夠在AD發(fā)生過程中有效抑制活性氧的產(chǎn)生，并改善AD所致的腦血流量降低。第二，運(yùn)動(dòng)鍛煉可通過間接降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管負(fù)擔(dān)抑制促使AD發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。這些重要的效應(yīng)可以通過對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞NO代謝、血管重構(gòu)與再生及血管內(nèi)皮細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的有益影響實(shí)現(xiàn)。大多數(shù)縱向的流行病學(xué)研究認(rèn)為，身體活動(dòng)與認(rèn)知功能減退風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián)，支持運(yùn)動(dòng)鍛煉可延緩老年人AD和癡呆的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)〔4〕。

3.1運(yùn)動(dòng)鍛煉降低血管OS 雖然單次急性運(yùn)動(dòng)可誘發(fā)OS，但長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)卻具有抗氧化、抗動(dòng)脈粥樣硬化的效應(yīng)，可能與運(yùn)動(dòng)鍛煉促進(jìn)動(dòng)脈血管重構(gòu)，促進(jìn)動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性及血管功能適應(yīng)性提高有關(guān)〔13,16〕，如血管內(nèi)皮依賴性舒張功能得到改善。生理?xiàng)l件下，適量的活性氧及其衍生物可作為細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要調(diào)節(jié)因子，甚至參與許多重要的生理功能，然而當(dāng)活性氧濃度過高時(shí)，又會(huì)對(duì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能造成嚴(yán)重的負(fù)面影響〔16〕。大量研究證實(shí)，非力竭運(yùn)動(dòng)鍛煉引發(fā)的瞬時(shí)OS所激活的氧化還原信號(hào)會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶的持續(xù)表達(dá)〔17〕。因此，每次運(yùn)動(dòng)后引發(fā)的瞬態(tài)OS，對(duì)長(zhǎng)期規(guī)律運(yùn)動(dòng)鍛煉的血管保護(hù)作用具有重要的作用。在AD早期，氧自由基的產(chǎn)生增加，抗氧化系統(tǒng)功能下降，而規(guī)律運(yùn)動(dòng)鍛煉的抗氧化效應(yīng)有助于對(duì)抗AD早期及后期出現(xiàn)的OS狀態(tài)，進(jìn)而對(duì)AD防治產(chǎn)生積極影響。

3.2運(yùn)動(dòng)鍛煉提高腦血流量 在人體衰老的進(jìn)程中，長(zhǎng)期有規(guī)律的堅(jiān)持有氧運(yùn)動(dòng)可以改善相關(guān)腦區(qū)的血流量，進(jìn)而更好地完成運(yùn)動(dòng)過程中的認(rèn)知任務(wù)〔4,18〕。這種作用主要是通過促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞NO的釋放實(shí)現(xiàn)。NO是在內(nèi)皮型(e)NOS的作用下由血管內(nèi)皮細(xì)胞持續(xù)產(chǎn)生的，是血管功能的重要調(diào)節(jié)因子。NO具有保護(hù)血管壁受損，防止動(dòng)脈粥樣硬化的重要作用。同時(shí)，在介導(dǎo)血管舒張、抑制血小板聚集、平滑肌細(xì)胞增殖、白細(xì)胞黏附、血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、抗氧化等方面也具有重要意義。而運(yùn)動(dòng)缺乏則可使小鼠eNOS的表達(dá)顯著降低，并導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能發(fā)生障礙〔19〕?，F(xiàn)已證明，eNOS表達(dá)增加誘導(dǎo)血管NO/環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)通路激活是運(yùn)動(dòng)鍛煉改善血管功能重要的機(jī)制。eNOS的表達(dá)受多種因素調(diào)節(jié)，如溶血磷脂酰膽堿、cGMP 類似物、激素、生長(zhǎng)因子、脂蛋白、蛋白激酶 C 抑制因子和細(xì)胞因子，而運(yùn)動(dòng)負(fù)荷是最重要的調(diào)控因子〔20〕。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，運(yùn)動(dòng)時(shí)由于神經(jīng)元胞外乙酰膽堿水平的增加及NO表達(dá)上調(diào)使局部腦血流量明顯增加，特別在記憶形成的海馬部位，膽堿能系統(tǒng)與認(rèn)知功能之間存在著密切關(guān)系〔21〕。事實(shí)上，AD患者認(rèn)知能力下降的一個(gè)重要原因與膽堿能信號(hào)障礙引發(fā)的乙酰膽堿缺乏有關(guān)，而運(yùn)動(dòng)鍛煉可能通過改善受損的腦組織血管內(nèi)皮功能障礙，促進(jìn)血管舒張，增加局部腦組織血流量延緩AD過程。

3.3運(yùn)動(dòng)鍛煉促進(jìn)血管重建及再生 多種AD血管并發(fā)癥是由于中樞神經(jīng)血管系統(tǒng)的形態(tài)和結(jié)構(gòu)改變所致，在AD早期甚至其病理特征出現(xiàn)以前就啟動(dòng)了〔7〕。運(yùn)動(dòng)鍛煉可對(duì)血管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)產(chǎn)生積極影響，顯著增加動(dòng)脈血管的數(shù)量〔4〕。血管生成作用與神經(jīng)系統(tǒng)功能改變及器官血流量增加有關(guān)〔22〕。因此，對(duì)于AD患者來說，運(yùn)動(dòng)鍛煉通過調(diào)節(jié)血管生成改善中樞神經(jīng)血流量是運(yùn)動(dòng)鍛煉防治AD的重要途徑。此外，研究還認(rèn)為運(yùn)動(dòng)鍛煉誘導(dǎo)的血管生成具有神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)，此過程所涉及的生長(zhǎng)因子有血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血管生成素及毛細(xì)血管基底膜降解所必需的蛋白激酶，如基質(zhì)金屬蛋白激酶、尿激酶、組織型纖溶酶原激活劑、血纖維蛋白溶酶原等〔22，23〕。此外，這些蛋白激酶具有動(dòng)員骨髓干細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)閮?nèi)皮祖細(xì)胞的功能，進(jìn)而極大地促進(jìn)了血管生成過程。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及人體實(shí)驗(yàn)均顯示，運(yùn)動(dòng)鍛煉可顯著增加血液循環(huán)中內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量〔24〕。

3.4運(yùn)動(dòng)鍛煉促進(jìn)血管內(nèi)皮信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及神經(jīng)再生 除了神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元外，大腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞是腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)的主要來源，BDNF是一種與神經(jīng)可塑性及記憶功能高度相關(guān)的蛋白，AD患者BDNF水平顯著下降〔4,25〕。目前已經(jīng)證明，運(yùn)動(dòng)鍛煉誘導(dǎo)的神經(jīng)再生過程及認(rèn)知功能的改善與BDNF的表達(dá)及分泌增加密切相關(guān)，分泌BDNF最可能的細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞，而血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子可能參與了這個(gè)過程〔22～24〕。提示血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子可能是介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)鍛煉促進(jìn)血管生成及神經(jīng)生成的關(guān)鍵生物活性物質(zhì)。這兩種成分協(xié)同作用的證據(jù)是，在成熟哺乳的動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，腦血管內(nèi)皮細(xì)胞緊鄰星形膠質(zhì)細(xì)胞〔22,24〕。由此可見，血管內(nèi)皮細(xì)胞不僅是傳統(tǒng)意義上的血管組成部分，而且還是神經(jīng)干細(xì)胞所在區(qū)域的重要成分，其分泌的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子可促進(jìn)神經(jīng)元的發(fā)生。總之，運(yùn)動(dòng)鍛煉可增強(qiáng)血管可塑性，進(jìn)而抵消增齡誘導(dǎo)的血管應(yīng)激性損傷及AD誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮功能障礙。運(yùn)動(dòng)鍛煉誘導(dǎo)的血管健康具有神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)，進(jìn)而可降低或延緩AD的發(fā)生。

4 運(yùn)動(dòng)鍛煉與AD防治的臨床研究

增加運(yùn)動(dòng)鍛煉水平是緩解AD患者身體和認(rèn)知功能下降的有效策略。運(yùn)動(dòng)干預(yù)可緩解癡呆患者的抑郁癥狀，并降低其死亡率〔26〕。而且發(fā)現(xiàn)，AD患者認(rèn)知功能的改善與運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)中身體姿勢(shì)和運(yùn)動(dòng)功能的改善相關(guān)〔27〕。流行病學(xué)研究顯示，進(jìn)行規(guī)律有氧運(yùn)動(dòng)的人群與身體活動(dòng)較少的人群比較，癡呆及AD的發(fā)生率顯著降低〔4〕。較高的熱量消耗和多樣性的身體活動(dòng)水平與AD及血管癡呆的低發(fā)生率也存在顯著相關(guān)〔28〕。有關(guān)心血管危險(xiǎn)因素、增齡及癡呆發(fā)生率的研究得出了老年人堅(jiān)持規(guī)律運(yùn)動(dòng)能夠降低AD與癡呆風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論〔29〕。目前，對(duì)于改善AD患者臨床癥狀的最佳運(yùn)動(dòng)干預(yù)方案尚未達(dá)成共識(shí)。一般認(rèn)為，有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)AD患者是切實(shí)可行的，并且眾多報(bào)道有氧運(yùn)動(dòng)能力與良好的認(rèn)知功能有關(guān)〔4,22,23,26〕。此外，由于AD與低肌肉量和力量有關(guān)，力量訓(xùn)練對(duì)于AD患者可能也是至關(guān)重要的〔29〕。平衡訓(xùn)練可改善AD患者的身體姿勢(shì)〔4〕。表明多元化運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)改善AD患者病情可能是必要的。

5 結(jié) 論

運(yùn)動(dòng)鍛煉可以通過提高神經(jīng)及血管可塑性對(duì)AD產(chǎn)生重要的防治作用。運(yùn)動(dòng)鍛煉抑制OS、改善血管內(nèi)皮功能障礙、促進(jìn)血管重建及再生、提高血管內(nèi)皮信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及神經(jīng)再生是防治AD發(fā)生、發(fā)展的重要途徑。因此，長(zhǎng)期堅(jiān)持多元化的運(yùn)動(dòng)鍛煉對(duì)防治AD具有重要意義。