胰腺囊性腫瘤認(rèn)知誤區(qū)及應(yīng)對策略
——2018版《歐洲胰腺囊性腫瘤循證指南》解讀

張麗賢，趙東強

胰腺囊性腫瘤（pancreatic cystic neoplasms，PCN）是一種臨床相對少見且具有挑戰(zhàn)性的疾病。PCN的發(fā)病率隨著年齡的增長而增加，據(jù)估計，計算機斷層掃描（computed tomography，CT）可發(fā)現(xiàn)的無癥狀PCN在普通人群中的發(fā)病率為2.2%［1］。

PCN的生物學(xué)行為包含從良性到惡性的多種類型，準(zhǔn)確的定性診斷對治療方案和監(jiān)測策略的選擇極其重要。然而，臨床上區(qū)分不同類型的PCN十分困難。對一些惡性病變或有潛在惡性病變風(fēng)險者，選擇外科手術(shù)切除配合術(shù)后定期隨訪，對惡性病變風(fēng)險極低的良性病變選擇隨訪觀察。正確管理PCN是防止腫瘤進(jìn)展的關(guān)鍵，其既是規(guī)范隨訪的要求，也是避免過度檢查及治療的保障。

本文討論了PCN診斷、監(jiān)測和管理中可能出現(xiàn)的一些常見認(rèn)知誤區(qū)及應(yīng)對策略，策略的提出主要基于2018年發(fā)表的有循證依據(jù)的《歐洲胰腺囊性腫瘤循證指南》［2］。

本指南由歐洲胰腺囊性腫瘤研究組、歐洲胃腸病學(xué)聯(lián)合會、歐洲胰腺俱樂部、歐非肝膽胰協(xié)會、歐洲消化外科和歐洲消化內(nèi)鏡學(xué)會等多個組織聯(lián)合倡議，并在歐洲及非歐洲相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜业膮⑴c下共同制訂。采用GRADE系統(tǒng)評價對生物標(biāo)志物、影像學(xué)檢查、內(nèi)鏡檢查、胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤（intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN）、黏液性囊性腫瘤（mucinous cystic neoplasms，MCN）、漿液性囊性腫瘤（serous cystic neoplasm of pancreas，SCN）、罕見囊腫、（新）輔助治療和病理診斷等9個主題的相關(guān)臨床問題提出推薦意見。

1 認(rèn)知誤區(qū)1：對胰腺囊性病變逐一檢查評估以確定具體病變類型

CT、 磁 共 振 成 像（magnetic resonance imaging，MRI）和胰膽管造影（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）是診斷PCN的常用檢查方法，其中MRI和MRCP更為常用。然而，對于診斷特定類型的PCN，這些方法的準(zhǔn)確性仍然相對較低，為47%～78%［3-4］。

大多數(shù)無癥狀的偶發(fā)性胰腺囊腫可能是小分支導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤（branch duct-intraductal papillary mucinous neoplasms，BD-IPMN）， 根 據(jù)SEER數(shù)據(jù)庫分析表明，這些囊腫發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化非常罕見，大約350萬例胰腺囊腫患者中報告了1 137個產(chǎn)生黏蛋白的胰腺癌［5］。對于明確診斷為BD-IPMN或嚴(yán)重懷疑BD-IPMN的患者，腫瘤的風(fēng)險分層非常重要，這是手術(shù)或非手術(shù)（監(jiān)測）管理的關(guān)鍵決定因素。在疑診BD-IPMN患者的監(jiān)測中，手術(shù)干預(yù)率〈10%，惡性腫瘤發(fā)生率〈5%，表明即使在高度選擇的監(jiān)測患者中，總體癌變風(fēng)險也非常低［6］。考慮到IPMN的惡性潛能，建議終身隨訪，除非患者無法耐受手術(shù)治療。我國指南中并未涉及此項問題。

指南建議：對未分類的PCN，如果病因不明，無惡性腫瘤危險因素，且囊腫直徑〈15 mm，可于1年后復(fù)查，若連續(xù)3年病情穩(wěn)定，隨訪間隔可延長至2年；若囊腫直徑≥15 mm，應(yīng)每半年隨訪1次，1年后病情穩(wěn)定者可每年復(fù)查1次，建議終身隨訪（2C級，強烈一致）。

2 認(rèn)知誤區(qū)2：依賴囊液分析診斷特定類型的PCN

囊液分析包括淀粉酶、脂肪酶、癌胚抗原（CEA）和細(xì)胞學(xué)檢測，雖然囊液CEA、淀粉酶或脂肪酶的測定提高了超聲內(nèi)鏡（ultrasonography，EUS）鑒別黏液和非黏液性PCN的準(zhǔn)確性，但這些生物標(biāo)志物的診斷準(zhǔn)確率較低，無法確定PCN的特定類型［7-8］。與單純EUS相比，超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿 刺（endoscopic ultrasonography guided fine-needle aspiration，EUS-FNA）后的囊液細(xì)胞學(xué)檢測可提高黏液與非黏液性PCN以及良、惡性PCN鑒別的準(zhǔn)確性，特異度高，但靈敏度低。此外，囊液CEA既無法區(qū)分MCN和IPMN，也不能區(qū)分良性黏液性囊腫、高級別瘤變或腫瘤［9］。因此，囊液CEA診斷特定類型PCN尚不可靠，CEA水平僅可作為囊腫影像學(xué)和細(xì)胞學(xué)特征的輔助指標(biāo)。我國《胰腺囊性疾病診治指南（2015）》［10］中也指出，囊液分析有助于疾病的鑒別診斷，但目前尚無依據(jù)將其作為常規(guī)檢查項目。

指南建議：聯(lián)合檢測囊液CEA、囊液脂肪酶水平和細(xì)胞學(xué)可提高黏液和非黏液性PCN鑒別的準(zhǔn)確性（2C級，共識性強）。

3 認(rèn)知誤區(qū)3：對每個囊性病變進(jìn)行EUS-FNA細(xì)胞學(xué)檢查

Meta分析顯示，囊液細(xì)胞學(xué)分析鑒別黏液和非黏液性PCN的靈敏度和特異度可達(dá)50%和80%［5］。如果根據(jù)CT、MRI、CEA和/或細(xì)胞學(xué)仍難以對MCN和IPMN做出準(zhǔn)確鑒別，且預(yù)計EUS-FNA的結(jié)果將改變臨床決策時才進(jìn)行EUS-FNA，已明確診斷或符合手術(shù)指征的患者不宜行此項檢查。我國指南中并未對EUS-FNA的使用范圍進(jìn)行限定，EUS雖有助于疾病的鑒別診斷，但不推薦做為單一技術(shù)手段用于PCN的定性診斷。

指南建議：當(dāng)CT或MRI不能明確囊性病變性質(zhì)時，進(jìn)一步行EUS-FNA可提高PCN診斷的準(zhǔn)確性。GNAS突變分析是區(qū)分IPMN、MCN與其他PCN的有效手段（2C級，強烈一致）。

4 認(rèn)知誤區(qū)4：對IPMN患者過早或過晚進(jìn)行手術(shù)

對于有絕對或相對手術(shù)適應(yīng)證的患者而言，由于IPMN相關(guān)的惡變風(fēng)險較高，因此不應(yīng)延遲手術(shù)。另一方面，在無危險因素的情況下，IPMN患者發(fā)生高級別瘤變或癌變的風(fēng)險較低，需要手術(shù)但不能進(jìn)行切除的IPMN患者的良好預(yù)后表明疾病相對惰性的生物學(xué)行為［11］。除非病情發(fā)展，一般情況下，沒有手術(shù)指征（如小囊腫不伴有惡性腫瘤危險因素）的患者不應(yīng)接受手術(shù)。在這種情況下，患者的預(yù)期壽命、依從性和意愿以及手術(shù)風(fēng)險等因素對于臨床決策均非常重要。我國指南中對IPMN患者的手術(shù)時機未加限定，強調(diào)手術(shù)適應(yīng)證取決于IPMN的病理類型及危險因素，主胰管型乳頭狀黏液性腫瘤（MD-IPMN）和混合型IPMN以及BD-IPMN合并高危因素者為手術(shù)適應(yīng)證［10］。

指南建議：應(yīng)對所有適合外科手術(shù)的IPMN患者進(jìn)行評估以明確是否合并高危因素，包括黃疸、≥5 mm的附壁結(jié)節(jié)、實性成分、陽性細(xì)胞學(xué)或主胰管≥10 mm，對惡性腫瘤有很高的預(yù)測價值，建議對無手術(shù)指征的IPMN患者常規(guī)隨訪，第1年每6個月隨訪1次，若無危險因素，以后每年隨訪1次，確定是否符合手術(shù)指征，如有變化立即采取相應(yīng)措施；對符合相對手術(shù)指征的患者、老年患者或有嚴(yán)重合并癥者，建議每6個月隨訪1次（1B級，強烈一致）。

5 認(rèn)知誤區(qū)5：對有手術(shù)指征的IPMN患者選擇保留胰腺的切除術(shù)

保留胰腺的切除術(shù)（尤其是腫瘤摘除術(shù)）是一種非腫瘤性術(shù)式，術(shù)后死亡率較低，胰腺內(nèi)外分泌功能良好，而標(biāo)準(zhǔn)的胰十二指腸切除術(shù)和遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)長期效果不理想，術(shù)后死亡率及并發(fā)癥發(fā)生率高，新發(fā)糖尿病患者達(dá)30%［12］，這些觀察結(jié)果促進(jìn)了保留胰腺切除術(shù)的發(fā)展。然而，由于部分PCN潛在的惡性可能，患者的獲益可能會因為復(fù)發(fā)風(fēng)險的增加而受到損害。一項大型單中心研究對近12年該術(shù)式進(jìn)行了回顧性分析，主要針對良性及低度惡性腫瘤，包括神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（35%）、IPMN（33%）、實性假乳頭瘤（solid pseudopaillary neoplasm of the pancreas，SPN）（12%）和漿液性囊腺瘤（6%），結(jié)果表明，保留胰腺切除術(shù)者術(shù)后死亡率為3%，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為15%，主要為胰瘺。中位隨訪36個月后，新發(fā)外分泌和內(nèi)分泌功能不全的發(fā)生率分別為6%和0.8%，較標(biāo)準(zhǔn)切除術(shù)有明顯優(yōu)勢，但作為標(biāo)準(zhǔn)切除術(shù)的替代方法，腫瘤摘除術(shù)最適用于遠(yuǎn)離主胰管的小、良性和低度病變，應(yīng)嚴(yán)格篩選患者，掌握適應(yīng)證，建議年輕且適合的患者進(jìn)行摘除術(shù)，這些患者能夠耐受術(shù)后發(fā)病率，并能從良好的長期結(jié)果中獲益［13］。對于有手術(shù)指征的IPMN患者，由于其發(fā)生癌變或高級別瘤變的風(fēng)險較高，不應(yīng)進(jìn)行保留胰腺的切除術(shù)，應(yīng)采用腫瘤切除術(shù)加標(biāo)準(zhǔn)淋巴結(jié)清掃術(shù)。我國指南中對腫瘤摘除術(shù)的適應(yīng)證掌握與歐洲指南相同。

指南建議：符合絕對手術(shù)指征的IPMN患者的首選術(shù)式為腫瘤切除術(shù)加標(biāo)準(zhǔn)淋巴結(jié)清掃術(shù)（1C級，強烈一致）。

6 認(rèn)知誤區(qū)6：所有PCN患者需進(jìn)行長期監(jiān)測

PCN的監(jiān)測由腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險決定。確診為漿液性PCN的患者由于病變?yōu)榱夹?，不需要進(jìn)行監(jiān)測［14］。相反，黏液性PCN，包括MCN和IPMN，進(jìn)展為高級別瘤變或腫瘤的風(fēng)險隨時間推移而增加，符合手術(shù)適應(yīng)證（基于臨床或影像）的可能性也在增加，因此，對暫無手術(shù)指征的MCN或IPMN患者，均應(yīng)進(jìn)行長期隨訪。即使在隨訪3～5年后沒有觀察到明顯的改變，也不應(yīng)中斷監(jiān)測［15-18］。但是，如果MCN或IPMN患者由于并發(fā)癥而不符合手術(shù)指征，則不必長期監(jiān)測［19］。我國指南中指出不必長期隨訪的情況包括：SCN患者術(shù)后無需隨訪、非侵襲性MCN患者及腫瘤完全切除（R0）的SPN患者術(shù)后不必長期隨訪［10］。

指南建議：擬診為MCN的患者如病變〈40 mm，且無危險因素（包括癥狀或可疑的附壁結(jié)節(jié)），可以進(jìn)行隨訪。建議第1年每6個月隨訪1次，病情平穩(wěn)者此后每年隨訪1次（2C級，強烈一致）。對暫無手術(shù)指征的IPMN患者建議隨訪至其不再適合進(jìn)行手術(shù)治療為止（1B級，強烈一致）。

7 認(rèn)知誤區(qū)7：選擇CT作為PCN患者的監(jiān)測工具

多期胰腺CT對PCN的診斷與胰腺MRI/MRCP準(zhǔn)確性相近，為了符合多期胰腺CT檢查的要求，檢查時需要進(jìn)行胰腺實質(zhì)的薄層重建，獲得的圖像應(yīng)≤2.5 mm層厚。我國推薦PCN患者隨訪可選用CT或MRI［10］，歐洲指南強調(diào)MRI/MRCP是監(jiān)測中的優(yōu)選，由于PCN患者可能需要終身影像隨訪，CT檢查造成的重復(fù)輻射暴露會增加罹患惡性腫瘤的風(fēng)險［20-21］。此外，與CT相比，MRI/MRCP能更敏感地識別PCN的相關(guān)特征，如附壁結(jié)節(jié)（與高風(fēng)險的高級別瘤變或癌變相關(guān)）、囊內(nèi)分隔（有助于PCN的特異性診斷）以及多發(fā)囊性病變（支持BD-IPMN的診斷）［22］。

指南建議：胰腺MRI是PCN患者的首選隨訪方式（2C級，強烈一致）。特定情況下考慮CT的使用：（1）用于診斷胰腺實質(zhì)、囊壁或中央鈣化，尤其是鑒別慢性胰腺炎伴假性囊腫與PCN時；（2）懷疑有惡性PCN或伴發(fā)胰腺癌，或者需要評估血管、腹膜受累情況，或腫瘤轉(zhuǎn)移性疾病時；（3）懷疑胰腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)時。

8 認(rèn)知誤區(qū)8：將符合手術(shù)適應(yīng)證的IPMN患者列為監(jiān)測對象

IPMN患者的絕對手術(shù)適應(yīng)證如下：腫瘤相關(guān)的黃疸；有高級別瘤變或腫瘤的陽性細(xì)胞學(xué)依據(jù)；有實性腫塊或≥5 mm的增強附壁結(jié)節(jié)；或主胰管擴張≥10 mm［3］。對IPMN患者的隨訪只有在患者無手術(shù)指征時才是恰當(dāng)?shù)?。還有一些情況屬于相對手術(shù)適應(yīng)證：如生長速度≥5 mm/年；血清糖類抗原（CA）19-9水平升高但不伴有黃疸；主胰管直徑為5.0～9.9 mm；囊腫直徑≥40 mm；新發(fā)糖尿病；由IPMN引起的急性胰腺炎；增強造影可見〈5 mm的附壁結(jié)節(jié)。如果患者符合一條相對手術(shù)適應(yīng)證，同時有嚴(yán)重并發(fā)癥或者預(yù)期壽命較短，這種情況下進(jìn)行病情監(jiān)測也是可以接受的，但對那些沒有嚴(yán)重并發(fā)癥或具備兩個及以上相對手術(shù)適應(yīng)證的患者則不適用［3］。需要強調(diào)的是手術(shù)的相對適應(yīng)證越多，惡性腫瘤的可能性就越大［23］。我國指南中規(guī)定對于最大徑〈3 cm的BD-IPMN可隨訪觀察。但具有以下惡變高危因素時，需積極手術(shù)處理：（1）腫瘤最大徑〉3 cm；（2）有附壁結(jié)節(jié)；（3）主胰管擴張〉10 mm；（4）胰液細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)高度異型細(xì)胞；（5）引起相關(guān)癥狀；（6）腫瘤快速生長≥2 mm/年；（7）實驗室檢查結(jié)果顯示CA19-9水平高于參考范圍。主胰管擴張5～9 mm的患者如合并其他危險因素，根據(jù)情況亦可積極手術(shù)治療。對于存在嚴(yán)重合并癥的高危、高齡患者，若僅存在腫瘤最大徑〉3 cm一項高危因素，則可繼續(xù)觀察，但隨訪頻率應(yīng)相應(yīng)增加［10］。

指南建議：IPMN進(jìn)展的風(fēng)險隨著時間的推移而增加，無手術(shù)指征的患者應(yīng)密切隨訪，直到患者不再適合手術(shù)為止（1B級，強烈一致）。

9 認(rèn)知誤區(qū)9：忽略對未定義囊腫的長期監(jiān)測

無癥狀胰腺囊性腫瘤近年來發(fā)病率逐漸增加，多發(fā)生于老年患者，該人群因合并疾病較多故手術(shù)治療機會降低，同時，無癥狀PCN發(fā)生惡變的可能極小，極少數(shù)患者會出現(xiàn)囊腫顯著增長，增長期多發(fā)生于基線時間2年后，因此，在臨床工作中，制定合理的隨訪策略非常重要。

一些小囊腫（直徑〈15 mm）經(jīng)檢查仍不能確定具體類型的，如不能排除黏液性囊腫，其轉(zhuǎn)為惡性的風(fēng)險會隨著時間推移而增加。因此，手術(shù)切除或監(jiān)測的標(biāo)準(zhǔn)可遵循BD-IPMN的相關(guān)規(guī)則。由于性質(zhì)不明的囊腫不除外是黏液性囊腫，因此指南建議進(jìn)行監(jiān)測［24］。多數(shù)研究認(rèn)為，PCN惡變的風(fēng)險隨著病變大小的增加而增加，這可能也同樣適用于病因不明的囊腫。一項以人口為基礎(chǔ)的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，病因不明的囊腫非常常見，隨著年齡的增長，囊腫數(shù)量和大小均會增加，但對5年以上與胰腺疾病相關(guān)的死亡率沒有影響［25］。我國指南中尚未涉及對未定義囊腫的監(jiān)測。

指南建議：在沒有惡性腫瘤危險因素的情況下，對直徑〈15 mm的未定義囊腫應(yīng)每年隨訪1次。如果連續(xù)3年病情平穩(wěn)，且患者仍能耐受手術(shù)，隨訪間隔可以延長到每2年1次［26］。如果沒有惡性腫瘤的危險因素，而未定義囊腫直徑〉15 mm，則應(yīng)在第1年每6個月隨訪1次，此后每年隨訪1次（2C級，強烈一致）。

綜上所述，2018版歐洲指南就PCN目前診治存在的一些爭議以循證依據(jù)為支持提供建議，為臨床診療提供參考，但PCN在診治及隨訪方面仍然面臨許多困境，例如采用何種檢查手段可有效檢測出PCN的早期癌變，如何確定MD-IPMN的手術(shù)切除范圍，以及如何在不同個體中制定未分類PCN經(jīng)濟有效的方案等，未來還需要更多更深入的研究提供新的證據(jù)支持，強調(diào)策略的提出應(yīng)綜合考慮多方面因素，使患者最大限度獲益。

作者貢獻(xiàn)：趙東強進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，論文修訂并負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；張麗賢、趙東強撰寫論文，對文章整體負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。