1例肥胖患者使用伏立康唑劑量調(diào)整的病例分析

張穎娟,趙 艷

(1.山西中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院,山西 太原030024；2.開灤總醫(yī)院,河北 唐山063000)

近年來,隨著人們飲食結(jié)構(gòu)的變化,肥胖人數(shù)日益增多,該類人群脂肪比例的增加是否會對藥物的吸收、分布、代謝等過程產(chǎn)生影響,一直是臨床關(guān)注的問題?？咕幬锝o藥劑量大多依據(jù)說明書以實(shí)際體質(zhì)量為基準(zhǔn),但是肥胖患者因其特殊的生理結(jié)構(gòu),常規(guī)給藥劑量是否能夠達(dá)到預(yù)期的有效性與安全性成為面臨的困境之一。本文結(jié)合1 例肥胖患者伏立康唑劑量調(diào)整的病例,旨在提高醫(yī)師及臨床藥師對肥胖患者用藥的注意和認(rèn)識,增加該類人群治療的有效性及安全性。

1 病例資料

1.1 病史資料 患者,男,40歲,身高168cm,體質(zhì)量100kg,體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為35.43。因“間斷發(fā)熱伴咳嗽、咳痰半個月余”于2017年9月3日入院治療?；颊甙雮€月前自覺發(fā)熱,未測體溫,自服退燒藥(對乙酰氨基酚片0.5g口服),自覺體溫恢復(fù)正常。第3日患者發(fā)熱高達(dá)40 ℃,伴乏力,咳嗽,咳痰。在診所給予頭孢孟多酯鈉2g靜脈滴注,每8h滴注1次；熱毒寧注射液20mL靜脈滴注,每日1次。在高熱時曾多次使用地塞米松退熱,治療5d癥狀未見好轉(zhuǎn)。為求進(jìn)一步診治,入住呼吸科?；颊甙l(fā)熱后,精神、食欲、睡眠尚可。既往有血糖升高史(未診治)。否認(rèn)食物、藥物過敏史。

1.2 治療過程 入院查體：溫度(T)39.3 ℃,呼吸(R)22次/分,脈搏(P)83次/分,血壓(BP)130/90mm Hg(1kPa=7.5mm Hg)。聽診：雙肺呼吸音粗,可聞及干濕性啰音。血常規(guī)：白細(xì)胞(WBC)17.3×109/L,中性粒細(xì)胞百分比(N%)78%。給予莫西沙星注射液0.4g靜脈滴注,每日1次。空腹血糖13mmol/L,考慮有糖尿病。追問該患者病史,曾于半個月前處理潮濕、霉變的動物飼料,急查真菌感染相關(guān)檢查。治療3d患者癥狀無改善,體溫最高達(dá)40.3 ℃,急查血常規(guī)示：WBC 20.1×109/L,N% 88.3%。G 試驗(yàn)：1056 pg/mL。GM 試驗(yàn)(+)。肺部CT 示：肺部散在斑片狀浸潤及多發(fā)結(jié)節(jié)狀影,伴肺紋理增多。臨床醫(yī)師結(jié)合患者癥狀、輔助檢查及用藥情況,考慮患者為真菌感染。選用伏立康唑治療,并按實(shí)際體質(zhì)量給藥,負(fù)荷劑量為600mg,維持劑量為400 mg。但臨床藥師考慮患者為肥胖人群,應(yīng)依據(jù)該患者自身情況,通過校正體質(zhì)量給藥。醫(yī)師接受臨床藥師建議,使用伏立康唑負(fù)荷劑量400mg靜脈滴注,每12h滴注1次(第1個24h)；維持劑量為300g,靜脈滴注,每12h滴注1次。患者用藥第3日體溫正常,未出現(xiàn)不良反應(yīng),抗真菌治療14d后癥狀及輔助檢查均示好轉(zhuǎn),予以出院。

2 分析

2.1 肥胖患者抗菌藥物藥動學(xué)的變化 肥胖這一生理改變,可影響藥物在機(jī)體組織中的分布和消除。研究表明,影響抗菌藥物療效的因素中,表觀分布容積(Vd)有著重要的意義[1],而肥胖患者的Vd有較大的差異。因此,為了獲得最佳給藥方案,精確估算Vd可確定抗菌藥物適當(dāng)?shù)呢?fù)荷劑量和維持劑量。肥胖患者超出的體質(zhì)量主要是脂肪組織(占60%～80%),另外還包括肌肉和結(jié)締組織,后者屬于理想體質(zhì)量(IBW)范圍。而給藥間隔則依賴于患者的肝腎功能,清除率可因患者腎小球?yàn)V過率(GFR)超常而增加,或因肥胖相關(guān)性腎病及脂肪肝等因素而降低[2]。該患者BMI為35.43,世界衛(wèi)生組織的標(biāo)準(zhǔn)為BMI≥30.00 為肥胖,我國標(biāo)準(zhǔn)為BMI≥28.00為肥胖。該患者屬于肥胖人群,若使用抗菌藥物會存在藥動學(xué)的變化,應(yīng)考慮調(diào)整劑量達(dá)到預(yù)期的療效,并保證安全性。

2.2 肥胖患者根據(jù)藥動學(xué)變化需調(diào)整劑量的抗菌藥物肥胖患者抗菌藥物的分布主要與其化學(xué)特性,如等電點(diǎn)、蛋白結(jié)合率和分配系數(shù)及血流量有關(guān)。親水性藥物的Vd小,脂肪組織穿透性差,在脂肪中沉積少,主要通過腎臟排泄,所以Vd與IBW 的關(guān)系更為密切。但是親水性藥物因?yàn)榉逝只颊哐萘扛?所以需要的劑量也可能更大[2]。需要調(diào)整劑量的親水性抗菌藥物有哌拉西林他唑巴坦[3-4]、阿米卡星及慶大霉素[5]等。親脂性藥物的Vd大,主要通過肝臟代謝,需要比IBW 計(jì)算出的負(fù)荷劑量更大的劑量以快速達(dá)到有效的血藥濃度,故Vd與實(shí)際體質(zhì)量(TBW)的關(guān)系更為密切。脂溶性藥物的維持劑量還需要考慮藥物在脂肪中的沉積和半衰期的延長[2]。但是抗菌藥物的脂溶性差異很大,而且需要考慮其他干擾因素。需要調(diào)整劑量的親脂性抗菌藥物有氟康唑[6]、伏立康唑[7]等。該肥胖患者真菌感染可能性大,醫(yī)師首選伏立康唑進(jìn)行抗真菌治療,而伏立康唑?qū)儆谌蝾惪拐婢?脂溶性高,為達(dá)到抗菌效果,降低不良反應(yīng)的發(fā)生需要調(diào)整用藥劑量。

2.3 肥胖患者使用伏立康唑時劑量調(diào)整方案 伏立康唑是親脂性藥物。研究表明,由于伏立康唑的代謝具有飽和性,所以其藥代動力學(xué)呈非線性[7],僅在TBW 的基礎(chǔ)上對其進(jìn)行抗真菌治療會增加中毒的風(fēng)險。國外對肥胖患者與非肥胖患者關(guān)于伏立康唑的療效與安全性的評價研究表明,以伏立康唑4mg/kg(每12h用藥1次)的用藥方案進(jìn)行治療,肥胖組(BMI＞35kg/m2)比非肥胖組有更高的血藥濃度,分別為6.2 mg/L 和3.5mg/L[8]。如果判定伏立康唑的有效治療濃度為2.0～5.5 mg/L,以TBW、IBW 和校正體重(ABW)3種方式為基準(zhǔn)換算劑量,治療有效率分別為29%、45%、80%,提示使用伏立康唑時應(yīng)選用IBW、ABW 進(jìn)行劑量換算。國內(nèi)一項(xiàng)肥胖人群伏立康唑給藥方案研究表明,肥胖組患者用調(diào)整體質(zhì)量方案目標(biāo)濃度達(dá)標(biāo)率顯著優(yōu)于實(shí)際體質(zhì)量方案,甚至優(yōu)于非肥胖患者組[9],而且用調(diào)整體質(zhì)量方案的肥胖患者血藥濃度與非肥胖患者接近,并低于用TBW 方案的肥胖患者。因此,對于肥胖患者,推薦基于IBW 或ABW 調(diào)整伏立康唑給藥劑量,并建議進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。

依據(jù)上述研究結(jié)論,臨床藥師針對該男性患者,應(yīng)用IBW(kg)=[身高(cm)/2.54-60]×2.3+50)和ABW=IBW+[C×(TBW-IBW)][10](伏立康唑C為0.4[11])進(jìn)行體質(zhì)量校正,得出IBW=64.13kg,ABW=78.48kg。依據(jù)IBW 計(jì)算,該患者的負(fù)荷劑量為385mg,維持劑量為257mg。依據(jù)ABW 計(jì)算,該患者的負(fù)荷劑量為471mg,維持劑量為314mg?？紤]臨床可操作性及患者用藥安全有效性,建議伏立康唑的劑量調(diào)整為負(fù)荷劑量400 mg靜脈滴注,每12h 治療1 次(第1個24h),維持劑量300mg靜脈滴注,每12h治療1次。臨床藥師建議醫(yī)師在治療過程中密切關(guān)注該患者的治療效果、肝腎功能及藥物不良反應(yīng),及時對上述情況進(jìn)行評估,如出現(xiàn)效果不佳或不良反應(yīng)時及時調(diào)整劑量?；颊哌M(jìn)行抗真菌治療14d,治療有效且未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

3 小結(jié)

通過臨床藥師參與整個治療過程可見,肥胖患者特殊的生理結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及伏立康唑自身特點(diǎn)對該藥物的分布、代謝和消除都有影響。這就需要我們在臨床工作中多關(guān)注此類患者,多掌握藥物知識,通過合理的劑量調(diào)整,達(dá)到最佳的治療效果,保障肥胖患者的用藥安全有效。